【摘要】目的:对抗生素相关性腹泻的病因、机制、诊治进行研究分析,指导临床合理应用抗生素。方法:收集国内外相关文献进行整理归纳。结果及结论:抗生素相关性腹泻主要抗生素后应用导致肠道菌群失调而引起的最常见的医源性腹泻。常由肠道正常菌群遭到破坏、胃肠蠕动加快、肠道黏膜损害等引发。因此，临床应当合理使用抗生素，尽量控制不良反应和副作用的发生。
【关键词】抗生素相关性腹泻；发病机制；诊断；合理用药
抗生素相关性腹泻( Antibiotic associated diarrhea，AAD )是由于接受抗生素治疗而引起的一系列严重程度不同、以腹泻为主要症状的肠道菌群失调症的总称。其有许多其他相关的名称，包括抗生素相关肠炎(Antibiotics associated colitis，AAC)、艰难梭菌相关性腹泻(c.difficile cid-associated diarrhea ,CDAD)和伪膜性肠炎(Pseudo membranous enteritis PMN)。AAD为抗生素治疗的较为常见的不良反应，其发生率因人群及抗生素种类的差异而不同，一般认为在5 %～30 %。目前已知700多种药物可引起腹泻，其中25 %是抗生素。近年来预防医院感染越来越受到国内外医院管理机构及临床医生的重视。随着抗生素的广泛应用,不合理用药的情况日渐突出, 抗生素相关性腹泻防治措施日益受到关注。
1概述
AAD是指应用抗生素后继发的腹泻，发生率视不同抗生素而异。发生AAD的高危因素有使用广谱抗生素,抗生素治疗超过3d、高龄、多项医疗干预措施或伴随疾病等。合理使用抗生素是预防AAD的关键。按AAD的病情程度不同,可分为单纯腹泻,结肠炎或假膜性结肠炎(PMC)。PMC是指病情严重、结肠黏膜有伪膜形成的特殊类型，如不及时诊断并给予合理治疗，可导致严重并发症，死亡率高达15%-24%。凡能对抗细菌作用的药物，几乎均可引起AAD,如林可霉素、阿奇霉素、氨苄西林，此外头孢菌素类、青霉素类抗生素等也可发生， 而氨基糖苷类抗生素则较少发生。抗结核杆菌、真菌和抗寄生虫的抗菌药物所致AAD尚未见报道。
2AAD的病因及发病机制
关于AAD的发生机制,目前较为一致的看法是,抗生素破坏了肠内菌群的自然生态平衡,即生理性细菌明显减少而需氧性菌及兼性厌氧菌数量增加,引起了肠道黏膜损伤和炎症。归结起来可以分为以下3类:
(1)肠道正常菌群遭到破坏:抗生素的使用使肠道正常菌群遭到破坏,一方面使肠道菌群相关的糖类的代谢降低,致使糖类吸收不良 ,肠腔中的有机酸、阳离子和糖类聚集,从而导致渗透性腹泻;另一方面正常菌群的破坏也导致了病原微生物的异常增殖,特别是艰难梭菌(c.difficile)的感染。目前认为艰难梭菌是抗生素相关腹泻的主要病因,10%～25%的AAD和几乎所有的PMC均由此菌引起。1977年Bartlett等首先从伪膜性肠炎患者的粪便中分离出艰难梭菌,并将其无菌培养滤液投予动物导致发生伪膜性肠炎 ,从而证实艰难梭菌为 PMC的病原菌。艰难梭菌是一种专性厌氧革兰阳性芽孢杆菌 ,其致病主要通过毒素介导。艰难梭菌能产生两种毒素 ,肠毒素(毒素A)及细胞毒素(毒素B)。毒素A是主要的毒力因子,具有很强的肠毒素活性。通过黏膜上皮细胞的 cAMP系统使水和盐分泌增加导致分泌性腹泻,甚至引起黏膜出血。毒素B为细胞毒素 ,可直接损伤肠壁细胞,引起炎症 ,导致渗出性腹泻。与AAD有关的其他病原菌如产气荚膜梭菌、金葡菌尤其是耐甲氧西林金葡菌(MRSA)、念珠菌、催产克雷伯菌、沙门菌等也见有报道,有研究报道金葡菌通过肠毒素A和双组分白细胞毒素导致炎症的产生,但其在AAD中的确切机制尚不清楚;迄今为止,尚未证实克雷伯杆菌可产生毒素。
(2)胃肠蠕动加快:有些抗生素如红霉素,为胃动素受体激动剂,可使胃肠蠕动增快,导致运动性腹泻;又如阿莫西林有刺激肠蠕动的作用,也可导致运动性腹泻。
(3)肠道黏膜损害:有些抗生素如氨基糖苷类、多粘菌素、四环素、新霉素、杆菌肽等,可直接引起肠道黏膜损害、肠上皮纤毛萎缩及细胞内酶的活性降低,导致肠道内营养物质的吸收障碍,从而引起吸收不良性腹泻。
3 诊断
在应用抗生素过程中,患者若出现腹泻,应警惕AAD的可能。单纯腹泻、结肠炎患者的症状轻微,结肠无伪膜形成,停用有关抗生素后腹泻自行好转。PMC患者的症状较重,每日有5次或更多次的不成形便，可无肉眼血便或黏液便，腹泻同时伴有腹胀、腹痛及发热，有时易被误认为是原有感染性疾病的恶化。在病变的发展过程中，AAD可出现难以忍受的腹痛（类似急腹症），若持续使用有关抗生素，则症状会加重,可伴脱水、电解质平衡紊乱，大量血清蛋白丢失，甚至引起死亡。对AAD有确诊价值的实验室检查是粪便厌氧菌培养,多数病例可有难辨产气荚膜芽孢杆菌生长。粪便难辨产气荚膜芽孢杆菌的细胞毒素试验对AAD的诊断也有一定价值,如第1次试验结果为阴性，应对可疑病例进行复查，有些病例可呈阳性。将患者的粪便滤液稀释不同的倍数后置组织培养液中观察细胞毒作用，稀释倍数在1:100以上时方有诊断意义。污泥产气荚膜芽孢杆菌抗毒素中和试验常呈阳性。血常规可见异常的周围血白细胞明显增多，多在10*109/L-20*109/L,甚至更高,以中性粒细胞增多为主。粪便常规可无特殊改变,仅可见白细胞,多数无肉眼血便或黏液便。可有低蛋白血症,水、电解质和酸碱失衡。
4预防
AAD多为院内感染:最重要的是合理地选择和使用抗生素。就本院用药习惯来说,目前内科抗菌药物多用于预防昏迷、休克和心脑血管等疾病的肺部感染,外科一般从入院开始至出院均使用抗菌药物（违反了术前和术中及术后短期应用抗菌药物的原则），普遍存在着预防用药时间过长、用药品种过多、治疗剂量过大、疗程过长、盲目选择新抗菌药物的现象。为防止或减少AAD，在应用抗菌药物前应作致病菌的培养、分离、鉴定及药物敏感试验，尽量选用窄谱抗菌药物， 尤其是老年人（免疫功能降低）用药时间不应超过7d。用药时间过长时应随时监测,一旦发现AAD的症状、体征，应立即停药。
5治疗
5.1及时停用相关抗生素专家强调,对于AAD的治疗,关键在于及早认识,及时停用原抗生素,纠正水、电解质平衡紊乱,服用调整肠道菌群的药物。若交替菌为金黄色葡萄球菌,可用苯唑西林、氯唑西林、利福平及万古霉素等口服。不宜应用抗肠蠕动药，如地芬诺酯、洛哌丁胺，它们对AAD不仅无效,还可诱发中毒性结肠扩张。另外加强支持治疗，纠正低蛋白血症及水、电解质、酸碱失衡也很重要。临床实践表明许多肠道疾病患者对停用致腹泻制剂的反应都很好，且这种方法不会导致感染的复发。如果是结肠炎或严重腹泻，或不能停用致腹泻制剂，或停用后仍不能有效改善腹泻，那么推荐采用10d疗程的甲硝唑或万古霉素。虽然甲硝唑可通过静脉给药，但还是应该尽量使用口服制剂。即使会出现病情复发，治疗对大多数患者仍有效。
5.2甲硝唑与万古霉素为主要用药采用甲硝唑或万古霉素治疗的适应证包括：艰难梭状菌毒素检测阳性并有明确结肠炎依据（发热、白细胞升高以及CT或内镜检查有特征性表现）；严重腹泻；停用致腹泻制剂仍然持续腹泻；仍需继续治疗原发感染者。口服甲硝唑的剂量为500mg，每天3次或者250mg，每天4次。口服万古霉素的剂量为125，每天4次。两种药物疗效相似，应答率可达到90%-97%。治疗持续时间通常为10d，但是对增加疗程或缩短疗程的相对优点的研究尚未见报道。
5.3应用微生物制剂双歧三联活菌、酪酸梭状芽孢杆菌、地衣芽孢杆菌胶囊等微生物制剂对肠道正常菌群生长有促进作用，从而调节肠内正常菌群水平，对AAD有一定的治疗作用。
6结语
总之,抗菌药物的不合理使用是AAD发生的主要原因。因此,为促进合理用药，临床医生应严格遵循下列抗菌药使用原则：尽量在明确病原诊断后准确使用抗菌药物，在此之前给药应先留取细菌培养和药物敏感试验标本；单独病毒感染者不用抗菌药物；联合用药应严格掌握指征，合理组方；严格控制预防性用药；剂量应准确无误，以维持有效血药浓度；用药途径、方法等应准确；严格掌握停药或换药时机。联合用药主要用于不明原因的严重感染、混合感染、难治性感染及需要长时期用药的感染，以增加疗效、减少不良反应。此外，临床医生在应用抗菌药物时，不应仅凭习惯用药，而应在实践中不断学习和强化药学知识，合理使用抗生素，提高用药水平。
参考文献
[1]中华人民共和国卫生部. 医院感染诊断标准(试行)[S].北京: 中华人民共和国卫生部, 2001. 10-12.
[2]易霞云,王曼平等. 医院感染性腹泻的临床特征分析[J]. 中华医院感染学杂志, 2010, 13 (1) : 18-20.
[3]江希昭, 顾同进. 抗生素相关性腹泻的诊断与治疗进展[J]. 中国新药与临床杂志, 2010, 19 (6) : 487-489.
[4]杜文华, 范武锋, 易祖芹. 抗生素引起腹泻病流行的进展[J].中华医院感染学杂志, 2008, 12 (5) : 397-398.