【摘要】在处方研究中，以体外崩解时限为指标，着重考察了影响氯氮平口腔崩解片崩解时限的制剂因素，并以此对口腔崩解片处方进行筛选，对氯氮平口腔崩解片的内在质量进行严格控制。对可能影响氯氮平口腔崩解片崩解时限的因素(崩解剂的内加和外加之比、L-HPC和MCC比例、PVPP的用量、粘合剂的种类、压片压力等)进行考察，确定了组成氯氮平口腔崩解片处方各辅料的种类。经过正交设计实验，得出最佳处方工艺。选6例健康志愿者,将药片置于舌面(舌面不动),用秒表记录片剂完全崩解的时间。结果表明6例志愿者口腔内的崩解时限为(35.82±2.17) s,且口感良好无明显的砂砾感。
【关键词】氯氮平；口腔崩解片；处方工艺
Clozapine Oral Disintegration Tablets Formulation of research
ZHOU Ben-qian (Xuzhou Biological Engineering Vocational Technical College , Xuzhou221006)
LU Bing-zhe（Jiangsu Nhwa Pharmaceutical Co., Ltd.Xuzhou221000）
【Abstract】In the formulation study, the intrisic quality had been strictly controlled after emphasizing the formulation factors by the disintegrating time limit. All kinds of adjuvants were determined which could effect the disintegrating time limit, such as the adding proportion of the inner and the outer, the proportion of MCC and H-LPC, the PVPP quantity, the kind of adhesives and the press. On the basis of the orthogonal experimental study, we found the optical formulation and the preparing process. The completely distegrating time limit was 35.82(±2.17) s without the obvious gravel feeling after the 6 volunteers’ experiments that the tablets were placed on the tongue and the integrating time recorded by the stopwatch.
【Key words】Clozapine；Oral Disintegration Tablets；Formulation and process
本研究工作的重点是：处方工艺初步筛选，然后对影响崩解时限的制剂单因素进行考察，用正交设计法优选处方；使其处方工艺能够产业化、规模化，具有实用价值。并将体外和人体内口腔内的崩解时限进行对比[1-4]。
1基本处方[5]
参考其它口腔崩片制备处方，据氯氮平的性质，以及口腔崩解片的特点，并参考相关的文献资料，通过预试验，初步确定氯氮平口腔崩片处方如下:
氯氮平 25g
羟丙基纤维素 4g
微晶纤维素 36g
甘露醇 80g
交联聚乙烯吡咯烷酮 10g
微粉硅胶 3g
阿斯巴甜 0.8g
柠檬酸 1g
凉味粉末香精 0.1g
硬脂酸镁 2g
80%乙醇 适量
2制剂处方工艺的单因素考察
2.1 羟丙基纤维素和微晶纤维素的配比对崩解时限的影响选取L-HPC和MCC，分别按比例4:1，6:1，9:1的量与其余原辅料混合均匀，湿法制粒压片，制备氯氮平口腔崩解片，按照体外崩解时限测定方法测定其崩解时限。结果见表1。
表1 不同配比的HPC和MCC对崩解时限的影响
结论：不同配比的羟丙基纤维素和微晶纤维素对崩解时限有显著影响。二者比例为9:1时，崩解时限最短。
2.2崩解剂的内加和外加之比对崩解时限的影响将崩解剂羟丙基纤维素和微晶纤维素按9:1的比例混合均匀，分别按照4:1， 7:3，1:1三种比例分别采用内外加法，湿法制粒压片，制备氯氮平口腔崩解片，按照体外崩解时限测定方法测定其崩解时限。结果见表2。
表2 崩解剂的内加和外加之比对崩解时限的影响
结论：不同崩解剂的内加和外加之比对崩解时限有影响。按照内加和外加4:1的比例制备样品，崩解时限效果最佳。
2.3压片力对崩解时限的影响按照设计处方制粒压片，分别控制压片压力分别约为3.0kg?cm-2 、4.0kg?cm-2、5.0kg?cm-2，分别测定体外崩解时限，结果见表3。
表3 压片力对崩解时限的影响
结论，压片压力对崩解时限有显著影响。本实验确定压片力控制在3.0kg?cm-2，崩解效果可达设计要求。
2.4 PVPP、微粉硅胶、粘合剂的用量对片剂的影响单因素考察结果：PVPP的用量对崩解时限有一定的影响，每片用量达到10mg时，崩解时限可达到设计要求；微粉硅胶的用量对崩解时限和外剂外观有一定的影响，每片用量达到4mg时，崩解时限可达到设计要求；80%乙醇作为粘合剂，崩解效果可达设计要求。
2.5 正交设计优选处方根据单因素考察的结果，取对体外崩解有显著影响的3个因素：崩解剂的内加和外加之比(A)，MCC和L-HPC比例(B)，压片压力(C)（kg?cm-2）。每个因素各取3个水平，见表4。
表4 正交因素水平表
按L9(34)正交表作正交设计，以体外崩解时间为指标，确定最佳处方。结果分析见表5。
结论：B因素对崩解速度影响最大，C因素次之，A因素最小，最佳处方为A3B3C1，即最佳处方为崩解剂的内加和外加之比为4:1，压片力为3kg?cm-2，MCC和L-HPC比例为9:1。
2.6处方验证以确定处方工艺制备三批氯氮平口腔崩解片，按体外崩解时限的测定方法测定崩解时限，其结果见表6。
表6 三批氯氮平口腔崩解片的崩解时限
2.7口腔内崩解时限选6例健康志愿者,将药片置于舌面(舌面不动),用秒表记录片剂完全崩解的时间。结果表明6例志愿者口腔内的崩解时限为(35.82±2.17)s,且口感良好无明显的砂砾感。
3结果与讨论
本研究以体外崩解时限为指标，着重考察了影响氯氮平口腔崩解片崩解时限的制剂因素，并以此对口腔崩解片处方进行筛选，对氯氮平口腔崩解片的内在质量进行严格控制。对可能影响氯氮平口腔崩解片崩解时限的因素(崩解剂的内加和外加之比、MCC和L-HPC比例、PVPP的用量、粘合剂的种类、压片力等)进行考察，确定了组成氯氮平口腔崩解片处方各辅料的种类。经过正交设计实验，得出最佳处方工艺。实验结果表明，采用了MCC和L-HPC的混合物作为崩解剂，MCC为优良的填充剂和崩解剂，亲水性强，水分子进入片剂内部破坏微晶之间的氢键，使片剂迅速崩解,但溶胀性差；而L-HPC吸水溶胀性强,两者结合往往能取得较好的崩解效果。另外本研究还采用了少量的阿司巴甜、柠檬酸、凉味粉末香精作为矫味剂，改善片剂口感，大量的甘露醇以改善口味及药物在口腔内的砂砾感。
本研究在对氯氮平口腔崩解片进行体外崩解时限的测定基础上，选6例健康志愿者，将药片置于舌面(舌面不动)，用秒表记录片剂完全崩解的时间。结果表明6例志愿者口腔内的崩解时限为(35.82±2.17) s，且口感良好无明显的砂砾感，说明体外和口腔内的崩解时限存在一定的差异。
本品在制备、包装、运输、贮存过程中均应采取防潮措施。
参考文献
[1] 罗明生,高天惠.药物辅料大全[M].成都:四川科学技术出版，1995：742～744.
[2] 毕殿洲.药剂学[M].第四版.北京：人民卫生出版社，1997.
[3] 史宁,吴久鸿.口腔崩解片的研究进展〔J〕解放军药学学报,2005,21(1):56～57
[4] 陆彬.药物新剂型与新技术.第二版.北京：人民卫生出版社，2005.
[5] 氯氮平片说明书.化学药品说明书.中国药网.