【摘要】 小肝癌一般是指肝细胞癌中单个癌结节最大直径不超过3厘米或两个癌结节直径之和不超过3厘米的肝癌。患者常无临床症状。瘤结节多呈球形，边界清楚，切面均匀一致，无出血及坏死。目前治疗小肝癌的手段主要有手术切除、射频消融(Radio-Frequency Thermal Ablation, RFA)、经肝动脉化疗栓塞术(Transcatheter Arterial Chemoembolization, TACE）、经皮肝穿刺瘤内无水酒精注射术（Percutaneous Ethanol Injection, PEI）、高强度聚焦超声技术（High Intensity Focused Ultrasound, HIFU）以及肝移植术。这些技术各有优缺点，适合于不同的临床病例情况，因此对于上述治疗方式的深入研究将有助于小肝癌综合治疗的进步。?
【关键词】 小肝癌；治疗?
【中国分类号】 R735【文献标识码】 B【文章编号】 1044-5511（2012）02-0434-02??
临床治疗肿瘤的基本原则是早期发现、早期诊断和早期治疗；早治早愈以肿瘤的体积越小，效果越好。一个具有代表性的例子便是早期胃癌、小胃癌和微小胃癌概念的提出，极大地促进了胃癌外科临床诊治水平和基础研究水平的提高［1］。小肝癌一般是指肝细胞癌中单个癌结节最大直径不超过3厘米或两个癌结节直径之和不超过3厘米的肝癌。现今，随着影像学技术的不断发展的提高，小肝癌的检出率也越来越高，对小肝癌的治疗也进入多元化的时代，包括手术切除、射频消融(Radio-Frequency Thermal Ablation, RFA)、经肝动脉化疗栓塞术(Transcatheter Arterial Chemoembolization, TACE）、经皮肝穿刺瘤内无水酒精注射术（Percutaneous Ethanol Injection, PEI）、高强度聚焦超声技（High Intensity Focused Ultrasound, HIFU）以及肝移植术。如何根据患者的具体情况来选择个体化的治疗方案已经成为一名肝脏外科医生不得不思考的问题。本研究就小肝癌治疗中的一些问题做一扼要的阐述。?
1.小肝癌的定义?
小肝癌的概念提出得到了广泛的重视和接受，但是至今国内外采用的瘤体直径标准仍不一致。目前国内一般采用中国肝癌病理协作组的标准［2］：小肝癌是指肝细胞癌中单个癌结节最大直径不超过3厘米或两个癌结节直径之和不超过3厘米的肝癌。患者常无临床症状。瘤结节多呈球形，边界清楚，切面均匀一致，无出血及坏死。然而这个概念的提出却历经周折，同时也折射出我国肝脏外科诊治技术的发展历程。?
在上世纪70年代后期，以汤钊猷和吴孟超等为代表的中国学者相继提出了早期肝癌和小肝癌的重要概念并报道了手术切除病例［3, 4］。当时，肝脏外科提出小肝癌概念是：约70％的无明显临床症状的肝癌患者的肿瘤直径≤5cm，或者在有明显临床症状的肝癌患者中70％以上的肿瘤直径＞5cm。因此，将小肝癌的瘤体积标准定为肿瘤直径≤5cm。此后，国内外对小肝癌的临床研究日渐增多。从1984年起，吴孟超等便提出了研究小肝癌病理生物学特性的问题，开始系统探讨肝癌体积大小与生物学行为的关系。他们在研究中发现［5］，瘤体直径≤3cm小肝癌以DNA二倍体为主，具有相对良性的生物学行为，如癌细胞的分化程度较高、生长相对缓慢、多有包膜形成或边界清楚、少有远癌旁子灶或癌栓形成、易于根治性切除以及术后远期生存率高等特点。与此比较，＞3cm的肝癌则以DNA异倍体为主，具有明显恶性的生物学行为，手术预后明显差于≤3cm小肝癌。由此可见，肝癌生长到接近3cm大小时是其生物学特性从早期相对良性阶段向晚期明显恶性状态演变的重要转折点。那么以瘤体直径≤3cm作为小肝癌的瘤体标准就具有病理生物学上的客观依据。此后，陆续有学者提出肝癌生长至瘤体3cm大小是癌栓形成率增高、生物学特性发生恶性转变的重要时期［6］。2001年，中国抗癌协会肝癌专业委员会在修订的原发性肝癌临床诊断与分期标准中，将≤3cm小肝癌单独列为Ia期，反映了我国肝癌临床和病理学研究的成果。?
2 小肝癌的治疗?
2.1手术切除:目前，肝癌切除的总原则是少切一点肝、少输一点血、少一点手术并发症和死亡率。对于巨大和复杂的肝癌，手术切除仍是可选择的唯一途径，但是对于瘤体直径小于3cm的小肝癌来说，手术切除只是可供选择的途径之一，它适合于肝功能代偿良好的小肝癌以及邻近第二、第三肝门且位置相对表浅的小肝癌。手术切除可以严格掌握切缘与肿瘤边缘的距离，可最大程度的保证肿瘤的完整性切除，不残留癌组织，术后肿瘤复发的风险较低。但是当肿瘤位于肝实质中央时，手术的切除难度较大，需要牺牲较多的正常肝组织，且手术挤压容易造成癌细胞向肝内外播散；因为出血，肝门阻断，切断肝内胆管等因素，会对肝细胞及肝内胆管系统造成破坏，使术后肝功能恢复时间变长，并发症出现的机会增多；故此时不宜手术治疗。?
腹腔镜胆囊切除术的成功标志着微创外科技术的开始，而如今微创肝脏外科已经走过了开始时的学习阶段，已经有足够的手术证明，在肝细胞癌和转移性肝肿瘤方面，微创肝切除可获得与传统肝外科相当的效果，而在减少创伤、减少输血和手术并发症、缩短住院时间上，微创外科保持着更多的优势［7］。微创外科的宗旨便是保障患者的最大利益。?
2.2射频消融:RFA是一种物理热消融技术．治疗时将一针型电极置人肿瘤内，射频治疗仪发出(450～50)kHz的交流电磁波，经电极顶端流人周围组，使组织内离子产生快速的振动，摩擦产热，局部温度可达90～120％，使肿瘤组织细胞发生热凝固性变性和坏死，从而达到杀灭肿瘤的目的［8］。众多的非随机对照研究仍然表明RFA治疗小肝癌的疗效和手术相当：其治疗后3，5年生存率为50％～80％，40％～60％。5年复发率一般为40％～50％。相对于开腹手术切除而言。经皮RFA具有很多自己的优势［9］：(1)疗效好、创伤少。对于肿瘤直径≤3．0cm的肿瘤。约10 rain即可将肿瘤完全消融杀灭，不用开腹。避免了巨大的手术创伤，同时也避免了切除过程中挤压和触摸肿瘤引起的医源性转移；(2)作为局部微创治疗，对周围肝组织无明显影响，肝功能损失小，术后恢复快，住院时间短，对生活质量影响小：(3)安全性高，治疗风险低；(4)RFA治疗小肝癌的适应证远较手术切除宽广，适合于各种单发或多发的小肝癌，即使是在肝功能欠佳或其它器官功能不全的情况下，RFA也能安全有效地杀灭整个肿瘤；(5)易重复进行，特别是复发病灶，原先的治疗对再次治疗基本上不会增加治疗的难度；(6)技术上简便易行,治疗所需设备简单易得等。?
特殊部位肝癌是指癌灶距离门静脉分叉部、三支主肝静脉与下腔静脉汇合部及肝后下腔静脉在1cm以内的肝癌，常统称为中央型肝癌［10］。特殊部位的小肝癌常因肿瘤体积小、合并肝硬化、位置深在导致定位困难，同时肿瘤靠近门静脉主干、肝静脉和肝后下腔静脉，外科手术及其他有创治疗均存在较大风险。如果采用射频消融，肝肿瘤附近的大血管所致的热沉淀效应会影响消融效果，导致残留及复发。陈敏华等［11］认为，邻近大血管的肝脏肿瘤行射频消融可能发生下列情形：大血管与肿瘤组织交界处易残留，热能受阻挡不能跨越血管、韧带等结构而造成肿瘤消融不彻底，易损伤血管致出血或瘤栓、血栓发生。近年来，随着设备和操作技术的不断改进，热沉效应可通过射频消融联合无水酒精注射的方法解决。。伴有肝硬化且可手术切除的小肝癌患者，选择外科手术还是射频消融治疗尚无定论，也是目前肝癌研究中的热点。根据的吴凡［12］等的治疗经验，他们认为，邻近第二、第三肝门且位置相对表浅的小肝癌更适合手术切除，因为邻近肝游离面和邻近大血管这两个因素均是射频消融治疗中的难点；而位于右侧门静脉前后支分叉处、左右门静脉支分叉处、门脉右支与肝中或肝右静脉间的小肝癌，常常位于肝脏实质内，定位困难，切除时难度大，对于肝功能较差的患者手术风险更高，因此，这些部位的小肝癌行射频消融相对安全。?
当然，RFA还有很多方面需要进一步的完善和提高，如治疗不彻底，局部复发率高；缺乏统一的操作标准和治疗规范；目前文献报道多为回顾性的研究，缺乏大宗的、多中心的、前瞻性的随机对照研究来评价RFA的疗效等。?
2.3 经肝动脉化疗栓塞术: 20世纪80年代起，TACE被广泛用于不能切除的肝癌。目前，TACE多用于一些不能手术或者不愿手术的患者，常采用Seldinger法经脉插管，先作肝动脉造影，注入化疗药物氟尿嘧啶，顺氯胺铂，丝裂霉素等；同时进行肝动脉栓塞治疗，常用栓塞材料包括：超液化碘油、明胶海绵、含药微球、微囊、不锈钢圈等。一个疗程3～4次，每次间隔8～12周左右［13］。因为肝癌的血液主要由肝动脉供给，栓塞后肿瘤的大部分血液中断，再加上化疗药物对瘤体细胞的杀伤作用，TACE后可导致肿瘤坏死。随着放射影像技术的发展和器械的改进，目前TACE可超选至肝叶、肝段动脉，超选择亚段栓塞使肿瘤内的终末小动脉、小静脉闭塞而达到最佳的栓塞效果，同时最大程度的保护了正常肝组织。小肝癌一般生存期相对较长，需要多次、反复的介入治疗，在行TACE治疗时不可避免地会造成肝功能损害，因此在TACE治疗小肝癌时尽可能做到亚段栓塞［14］。但对于首次或再次行TACE治疗时间间隔较长的患者，为发现肝内其他的隐性病灶，做到治疗的全面性十分重要。在超选择亚段栓塞后，将导管退至肝固有动脉或左、右肝动脉主干内再注入适量的碘，防止更小的病灶遗漏，做到诊断与治疗兼顾。TACE可以有效控制肝癌破裂出血，对于某些小肝癌破裂出血的急症是治疗的首选。TACE还可用来治疗肝癌切除术后的复发，但术前或术后应用TACE是否能够预防肝癌术后的转移复发尚有待进一步研究。?
TACE的并发症主要表现为栓塞后综合征(发热、腹痛、恶心、呕吐)、一过性肝功能轻度异常、胆囊炎及胃十二指肠病变等，一般对症支持处理即可。因肿瘤周边有门静脉参与血供以及栓塞后侧支循环的形成，肿瘤细胞不可能被完全杀死，所以TACE容易复发，活动［15］。?
2.4 经皮肝穿刺瘤内无水酒精注射术:PEI是一种安全性较高的微创手术，死亡率为0.09％左右，而严重并发症发生率仅2％左右［16］。PEI是指在B超的引导下将无水乙醇注入肝癌组织，对于特殊部位的肿瘤，可以通过腹腔镜或开腹手术中操作。乙醇使细胞脱水、蛋白质变性、小血管血栓形成而导致肝癌坏死。其治疗效果可以通过彩超、CT、MRI等监控。临床主要用于治疗直径小于3cm的小肝癌，适于不能手术或者不愿意手术的患者。PEI不能使直径大于3cm肝癌瘤内间膜破裂从而降低了他消灭全部肿瘤细胞的能力，它的并发症主要包括发热、腹痛、酒精外溢或穿刺导致肝血管、胆管损伤等，一般操作得当，较少发生。?
周泉波等［16］比较了RFA和PEI对小肝癌的疗效，他们认为RFA治疗直径＞2 cm且肿瘤数目1～3个的小肝癌总体疗效优于PEI．能提高对肿瘤＞2 cm小肝癌的3年生存率及1年和3年无瘤生存率，并能减少1年和3年局部复发率：而对直径≤2 cm且肿瘤数目1～3个的小肝癌．RFA与PEI治疗总体效果相似．无显著差异；且两种方法均副作用小，安全可靠。根据Meta分析的结果．他们认为对肿瘤直径≤2 cm且肿瘤数目1～3个的小肝癌尤其是伴肝硬化者．RFA或PEI均是最佳的治疗方法：而对于肿瘤＞2 cm不适合手术的小肝癌的治疗RFA应优先PEI使用。?
2.5 高强度聚焦超声技术:HIFU是将高声强超声聚焦后，形成一个焦点，焦点处能量极高，当它作用于人体内肿瘤组织时，由于瞬间的高温（60℃以上）和空化效应，导致蛋白质变性，使肿瘤组织发生不可逆的凝固性坏死，从而达到灭活肿瘤组织的目的［17］。HIFU治疗肿瘤的机理除热效应和空化效应外，还有机械效应和声化学效应，但以前两者为主。HIFU治疗小肝癌的效果与其他治疗手段的比较，目前还未见大宗文献报道，它主要适于不能手术或者不愿意手术的小肝癌患者。由于超声在组织传播过程中，其能量随距离的增加呈指数衰减，且组织内血液流动会带走部分能量，使HIFU的治疗靶区能量减弱，导致治疗时间过长，治疗效率下降等问题［18］。另外肿瘤的位置也会影响治疗效果，如膈下的肝癌，虽然可以经过人工胸腔注水来弥补，但治疗效果也不能肯定，再加上肝脏随着呼吸上下移动，也会影响HIFU治疗的定位。有文献报道［18］，超声微泡造影剂能够增加HIFU的热效应和空化效应，增强HIFU对肿瘤的杀伤作用，有望成为治疗肿瘤的又一新型手段。?
2.6 肝移植:目前，我国每年大约开展4000例肝移植手术，其中肝癌病人的比例占到约40％。一般来说，在米兰标准内的小肝癌伴有肝硬化、门脉高压，肝移植可达到最佳的双重效果。与手术切除相比，肝移植不仅去除了肿瘤，同时也替换了硬化的肝脏，消灭了肿瘤生长的土壤，解决了肝癌多中心起源的问题。但是由于供肝短缺及高额的费用，很多患者在等待供肝的漫长时间中丧失了肝移植的机会，故目前肝移植仅对部分不适合手术切除的小肝癌较为适合。为此，有学者［19］提出了"拯救性肝移植策略"，它是指对肝功能良好的可切除性小肝癌首先采取肝癌切除治疗，在术后出现肝癌肝内复发或肝功能衰竭时再行肝移植的策略。亦称为Ⅱ期肝移植，以区别于传统意义上的肝癌肝移植。在供肝的等待期间，平均每月有4％的小肝癌患者因肿瘤进展而超出了肝移植标准，因此制定一个有效的供肝等待期间治疗策略师非常有意义的。目前供肝等待期间治疗主要包括干部分切除术及各种肝癌消融治疗。活体供肝是尸肝移植的最好补充，一定程度上可以缓解供肝的短缺，使部分肝癌病人能及时获得供肝，尤其对小肝癌的肝移植具有特殊意义。新一代免疫抑制剂雷帕霉素，作为mTOR通路的抑制剂本身具有抗增殖作用，以它为基础的免疫抑制剂治疗可以减少肝癌的复发或控制复发的进展［20］。?
3 结语?
小肝癌的治疗方式还有很多，如放疗、化疗、生物治疗等等，在此不做赘述。如何根据患者的具体情况来选择适合的治疗方式，是每一个肝脏外科医生都应该思考的问题。我们认为对于肝功能良好者，肝切除仍是最适合的选择，肝切除后复发者仍可性"拯救性肝移植"；在米兰标准内伴有肝硬化、门脉高压的小肝癌，肝移植可以取得显著的疗效；射频消融、TACE、HIFU以及PEI用于手术不能切除或不愿意手术的小肝癌患者；在技术层面［7］，处于中央区的小肝癌适合于手术切除，而中间区的肿瘤更适合于介入消融治疗，周围区选择微创切除最佳。??
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