摘要：人参皂苷（Ginsenoside)是人参、西洋参、三七的主要活性成分之一，具有极强的生理活性，逐渐成为国内外研究的热点。在肾脏具有抗氧化应激、抗纤维化、改善微循环、抑制血小板聚集、Ca2+拮抗、提高免疫等作用。因此，研究人参皂苷单体的活性及作用机制对肾脏病临床应用有重大意义。
关键词：人参皂苷;肾脏;综述
中图分类号：R285.5文献标识码：A文章编号：1673-7717(2012)03-0579-04
Effect and Mechanism of Ginsenoside in Kidney
TONG Xu?zhen1,YU Dong?rong2
(1.Zhejiang Chinese Medical University,Hangzhou 310053,Zhejiang China;
2.Hangzhou Hospital of TCM,Hangzhou 310007,Zhejiang,China)
Abstract:Ginsenoside is the main active constituent of ginseng、American ginseng and sanqi，with the extremely strong physiological activity,it has become a popular subject of study in China and other countries. In kidney，it has the physiological activity of antioxidant stress、anti-fibrosis、improving the microcirculation、inhibitory effects on platelet aggregation、 Ca2+ antagonism、improving immune and so on.Therefore,it is significant to study its clinical application in renel disease about its activity and mechanism.
Key words:ginsenoside; kidney; summary
人参（Panax ginseng C1 A1 Meyer ）是我国传统的名贵中药材,具有大补元气、补脾益肺、生津止渴、安神益智等功效。化学成分复杂,生物活性广泛,药理作用独特。人参皂苷（Ginsenoside)是其主要活性成分，同时存在于西洋参、三七之中，具有多种的药理作用：如增强免疫力，改善缺血再灌注，清除自由基，抑制钙超载，抑制细胞凋亡，促进细胞再生修复，抗衰老，抗肿瘤等，在心、脑、肾等组织器官发挥作用，近年来，国内外在其活性及机制方面进行了大量研究，本文就人参皂苷单体在肾脏方面的相关研究进行综述。
人参化学成分复杂，随着现代分离和分析技术的进步,目前分离得到50余种人参皂苷单体，分为3 类:一类为原人参二醇型,主要有人参皂苷Rb1、Rb2、Rc、Rd、Rh2等;二类为原人参三醇型,有人参皂苷Re、Rf、Rg1、Rg2、Rh1等;三类为齐墩果酸型,有人参皂苷Ro、Rh3、Ri、F4等。其中5种主要皂苷(人参皂苷Rb1、Rb2、Rc、Re和Rg1)占总皂苷的80%以上，往往作为主要人参皂苷进行研究,而 Rd、 Rg3、 Rh2和 Compound K等稀有皂苷 ,药理活性则优于人参皂苷,也逐渐成为研究的热点。人参皂苷Rb1（G-Rb1）通过肠道酶代谢为人参皂苷Rd、Rg3、F2、Compound K发挥作用[1]，人参皂苷Rd具有广泛的生物活性，对心脑血管、神经系统、免疫系统等作用独特，在镇痛、神经保护作用方面,相对于其他单体皂苷也较强。人参皂苷Rg1(G-Rg1)是人参皂苷中含量最多、活性较强的人参皂苷三醇型的单体皂苷成分,在抗纤维化,促进血管生成以及在糖尿病肾病方面有突出作用。人参皂苷的结构因糖基侧链不同，显示出的性质和功能也有较大差异，不同的人参单体皂苷具有不同的药理活性，如三醇型皂苷Rg1和二醇型皂苷Rb1既有能保护心、肺、脑和肾缺血-再灌注损伤共性，又有其个性：分别具有中枢兴奋和抑制作用[2]。在结构上Rb1、 Rd与Rh2的差异仅在C3和C20位上的糖基，Rb1有促进神经细胞生长的作用，Rd具有特异性阻断受体依赖性钙离子通道的功能 ,在肾功能保护、调节免疫、抑制 HeLa细胞生长、诱导 COX-2产生、防辐射、镇痛、神经保护方面有独特作用;Rh2有极强的抗肿瘤活性[3]。
目前研究分布于肾脏的人参皂苷单体有Rb1、Rb2、Rg2、Re、Rd等。Rb1、Rb2、Rg2经尿排泄[1]。现代医学发现人参皂苷对肾脏具有抗氧化、抗纤维化、改善微循环、抗血管增殖、抑制血小板聚集、Ca2+抗拮、抗炎、提高免疫等生理活性，能降低血糖、降低血脂,保护糖尿病肾病，改善肾功能。
1抗氧化应激作用
氧化应激参与了肾间质纤维化的发生发展[4],脂质过氧化是指在自由基的攻击下不饱和脂肪酸发生过氧化反应，从而生成一系列活性氧的复杂过程。脂质过氧化使膜完整性破坏，引发细胞周围炎症；丙二醛（MDA）是在氧自由基作用下发生脂质过氧化反应的一种产物，其本身也能破坏细胞膜的结构与功能，对细胞具有毒性，并能刺激间质细胞胶原基因表达MDA量的变化提示体内脂质过氧化，间接反映细胞损伤的程度。超氧化物歧化酶（SOD）能清除超氧化物阴离子，可拮抗脂质过氧化，其活力的高低可间接反映机体清除氧自由基的能力。人参皂苷具有清除氧自由基、对抗氧化损伤作用，减轻肾间质纤维化作用。
研究[5-6]发现单侧输尿管梗阻（UUO）大鼠肾脏模型中羟自由基（OH?）、MDA的表达与间质相对面积呈正相关, SOD活性表达与间质相对面积呈负相关，人参皂苷Rb1干预后能显著降低MDA的水平，增强SOD的表达，从而减少UUO大鼠胶原在肾间质的沉积减轻肾间质纤维化,同时实验结果还显示：人参皂苷Rb1抑制了TGF-β1刺激的肾小管上皮细胞内的活性氧族（ROS），G-Rb1可以阻断ROS产生的来源,打断ROS放大TGF-β1致纤维化的效应和还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶的亚单位p47phox水平的升高，从而减少胶原-I(Col-Ⅰ)和纤维黏连蛋白(FN)的形成，发挥其保护肾小管上皮细胞,抑制ECM分泌的作用，有利于肾小管间质纤维化的缓解。
氧化应激参与了糖尿病及其并发症的发生，在G-Re治疗的模型大鼠[7]血葡萄糖、总胆固醇和甘油三酯的水平明显减少，肾脏谷胱甘肽和丙二醛含量得到改善，证明在糖尿病大鼠G-Re可以降低血糖、血脂水平,阻止某些血管组织氧化应激的发生有重要的抗氧化作用。G-Rg3在脂多糖所致大鼠组织氧化损伤的预防作用[8]：血清肌酐水平明显降低，G-Rg3还降低脂多糖所致肾中增多的细胞核因子(NF-kappaB)，环氧酶-2（cox-2），诱导型氧化一氧化氮合成酶(iNOS)，血红素氧化酶(HO-1)蛋白的表达起到抗氧化作用。G-Rg3[9]还可阻止大鼠肾皮质中诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和Nε-（羟甲基）赖氨酸蛋白的表达，抑制氧化应激和高级糖基化终产物的形成，降低大鼠血脂水平及血肌酐、尿蛋白，保护糖尿病肾病损害。
2抗炎作用
研究[10]发现人参皂苷可以控制中性粒细胞活化募集，减少组织炎症损伤，通过多途径调节细胞因子的释放，减轻全身及局部炎症反应损伤程度，减少单核/巨噬细胞活化聚集，参与了环氧合酶(COX)介导的炎症反应。糖尿病肾病（DN） 的特征性病理变化是细胞外基质(ECM)在肾小球系膜区及肾小管间质堆积所致,而ECM 的聚集与肾组织内单核细胞的广泛浸润有关，单核细胞趋化因子- 1 (monocyte chemoattractant protein - 1 ,MCP-1) 是单核/ 巨噬细胞(MO/ MФ) 特异性的趋化因子,对其有很强的趋化激活作用,在DN 发生发展中起着很重要的作用，MCP-1 通过介导MO/ MФ在肾脏的聚集和活化诱导其产生TGF -β、IL - 1 、TNF - β等细胞因子直接参与肾脏的损伤过程[11] 。另外,MCP-1 发动炎症反应,促进肾小球系膜细胞增生、促进增殖细胞核抗原(PCNA) 表达增加和ECM 沉积,加速肾小球硬化,对DN 的进展起了重要作用。而Rg1 、Rb1 能不同程度的降低MCP-1 mRNA 及蛋白在实验性DN大鼠肾组织中的表达,明显改善糖尿病肾病导致的病理损伤，其中Rg1 的作用优于Rb1[12]。Cho[13]等通过表面增强激光解析及电离飞行时间质谱检测到：在DN中与CRP相匹配的特殊蛋白峰值与G-Re治疗同步的明显改变，表明G-Re可以改善糖尿病及其并发症通过减少炎症因子。
研究[14]显示，人参皂苷Rg1显著抑制了UUO模型大鼠输尿管梗阻导致的肾小管及间质细胞凋亡的增加,抑制了梗阻肾间质细胞Bcl-2蛋白表达，使Bcl-2与 Bax比例下降；G-Rgl通过非Bcl-2-Bax线粒体途径选择性地抑制某些间质细胞的凋亡，主要是炎性细胞保护肾间质。还有实验[15]发现人参皂苷Rg1治疗组血肌酐、24 h尿蛋白、血CRP、TNF-α、ED-1、TGF-β1明显降低，表明Rg1能显著减少TGF-β1和炎症反应因子水平。
3对Ca2 +拮抗作用
细胞内Ca2 +超载是缺血/ 再灌(ischemia/reperfusion , I/ R) 和缺氧/ 再复氧( hypoxia/ reoxygenation ,H/ R) 损伤中最为重要的机制。受体操纵(ROCC)和钙贮库调控(SOCC)钙离子通道广泛分布于兴奋性细胞和非兴奋性细胞中,它们在细胞增殖、细胞凋亡、缺氧再灌注中起着重要作用。人参皂苷Rd是一种血管平滑肌 ROCC和 SOCC钙离子通道抑制剂,可以通过 ROCC和 SOCC途径显著地抑制受体操纵性Ca2 +内流,而对血管平滑肌细胞电压依赖的钙离子通道(VDCC)和 Ca2 +释放没有作用[16]。肾脏作为高灌注器官极易发生缺血再灌注损伤,此时肾脏的功能和组织结构都可以造成明显的损伤,肾脏细胞膜Na+-K+-ATP酶活性降低,进而可引起细胞内外离子转运异常,使细胞内Na+不能及时排出,Na+跨质膜梯度下降,激活Na+/Ca2 +交换系统,使Ca2 +进入细胞内形成钙超载。缺血再灌注使Ca2 +-ATP酶活性降低,细胞膜钙泵和肌浆网钙泵功能障碍,使胞外Ca2 +内流失控,而胞内Ca2 +的排出、贮存障碍,最终造成细胞内钙超载[17]。由缺血再灌注导致的急性肾功能衰竭十分常见,如严重烧伤、出血、感染性休克时肾血流量急剧减少,恢复灌注可使肾功能损伤继续加重，也是造成原发性移植肾功能损伤和移植失败的主要原因[18]。实验[19]发现人参皂苷Re可提高肾脏组织Na+-K+-ATP酶和Ca2 +-ATP酶的活力，抑制细胞内钙离子浓度的升高,减轻由于钙超载引起的各种细胞损伤和细胞凋亡发生，减轻肾小管上皮细胞损伤，起到保护肾脏缺血再灌注损伤的作用。在OGD-Rep（氧和葡萄糖损伤和修复）诱导的缺血损伤实验[20]中,G-Rb3显著抑制缺血性损伤导致的细胞凋亡、Ca2 +升高、线粒体膜电位的减少，增加细胞Bcl-2蛋白的表达，同时减少细胞色素-c（cytochrome-c）、caspase-3和Bax蛋白质的表达，抑制细胞凋亡蛋白酶caspase-3、caspase- 8、caspase-9的活性。
4对多种肾固有细胞作用
人参皂苷Rd 对不同类型肾脏细胞有多重活性,不仅可抑制近曲小管上皮细胞增殖,对肾小球系膜细胞增殖也有抑制作用。肾小管上皮细胞―肌成纤维细胞转分化(tubularpithelial myofibroblast transdifferentiation,TEMT)可能在肾间质纤维化发病机制中起了重要作用[21]，转化生长因子-β1(TGF-β1)参与了并在其中起着重要作用，研究发现Rg1能有效抑制TGF-β1诱导的肾小管上皮细胞表型转化和细胞外基质的形成，有效改善肾脏纤维化[22]。可能是抗肾间质纤维化的有效单体成分。研究发现无论是口服还是静脉注射,Rg1在肾脏均有较高的分布[23]。在缺血再灌注体内外实验中[24]人参皂苷Rb1组肾小管坏死面积显著减少（P 参考文献
［1］Qian T, Jiang ZH, Cai Z.High-performance liquid chromatography coupled with tandem mass spectrometry applied for metabolic study of ginsenoside Rb1 on rat[J].Anal Biochem.,2006,352(1):87-96.
[2]Chen CF, Chiou WF, Zhang JT. Comparison of the pharmacological effects of Panax ginseng and Panax quinquefolium[J].Acta Pharmacol Sin,2008,29(9):1103-1108.
[3]Liu H, Yang J, Du F,et al.Absorption and disposition of ginsenosides after oral administration of panax notoginseng extract to rats[J].Drug Metabolism And Disposition, 2009，37(12):2290-2298.
[4]Sunami R, Sugiyama H, Wang DH,et al.Acatalasemia sensitizes renal tubular epithelial cells to apoptosis and exacerbates renal fibrosis after unilateral ureteral obstruction[J]. Am J Physiol Renal Physiol, 2004,286(6):1030-1038.
[5]Xie XS, Liu HC, Yang M, et al. Ginsenoside Rb1,a Panoxadiol Saponin against Oxidative Damage and Renal Interstitial Fibrosis in Rats with Unilateral Ureteral Obstruction[J].Chin J Integr Med，2009 ,15(2):133-140.
[6]Asaba K, Tojo A, Onozato ML,et al. Effects of NADPH oxidase inhibitor in diabetic nephropathy[J]. Kidney Int,2005，67(5):1890-1898.
[7]Cho WC,Chung WS,Lee SK,et al.Ginsenoside Re of Panax ginseng possesses significant antioxidant and antihyperlipidemic efficacies in streptozotocin-induced diabetic rats[J]. Eur J Pharmacol，2006,550(1-3):173-179.
[8]Kang KS, Kim HY, Yamabe N,et al. Preventive effect of 20(S)-ginsenoside Rg3 against lipopolysaccharide-induced hepatic and renal injury in rats [J]. Free Radic Res,2007,41(10):1181-1188.
[9]Kang KS, Yamabe N, Kim HY, et al.Effects of Heat-Processed Ginseng and Its Active Component Ginsenoside 20(S)-Rg3 on the Progression of Renal Damage and Dysfunction in Type 2 Diabetic Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty Rats[J].Biol Pharm Bull,2010,33(6):1077-1081.
[10]J eong H G, Pokharel Y R, Han E H, et al.Induction of cyclooxygenase-2 by ginsenoside Rd via activation of CCAATenhancer binding proteins and cyclic AMP response binding protein [J].B iochem Biophys Res Commun, 2007, 359: 51-56.
[11]Kanamori H ,Matsubara T ,Mima A ,et al. Inhibition of MCP 1/ CCR2 pathway ameliorates the development of diabetic nephropathy[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2007, 360 (4) :772-777.
[12]张学凯,赵宗江,崔秀明,等.Rg1 、Rb1 对糖尿病肾病大鼠肾脏保护作用及其对肾组织MCP - 1 mRNA 与蛋白表达的影响[J].中国中西医结合肾病杂志,2008 ,9(7):578-581.
[13]Cho WC, Yip TT, Chung WS, et al.Altered expression of serum protein in ginsenoside Re-treated diabetic rats detected by SELDI-TOF MS[J].J Ethnopharmacol,2006 ,108(2):272-279.
[14]郝丽娜,陈剑珩,龙江,等.人参皂甙 Rgl对梗阻肾细胞凋亡及Bcl-2表达作用的研究[J]．昆明医学院学报，2003,24(2):28-31
[15]马小芬,谢席胜,左川,等.人参皂甙Rg1对糖尿病肾病大鼠肾脏保护作用的机制研究[J].生物医学工程学杂志,2010,27(2):342-347.
[16]Cai BX, Li XY, Chen JH, et al.Ginsenoside-Rd, a new voltage-independent Ca2+ entry blocker, reverses basilar hypertrophic remodeling in stroke-prone renovascular hypertensive rats [J].Eur J Pharmacol，2009 ，606(1-3):142-149.
[17]Wu D, Chen X, Ding R,et al.Ischemia/reperfusion induce renal tubule apoptosis by inositol 1,4,5-trisphosphate receptor and L-type Ca2+ channel opening[J]. Am J Nephrol,2008，28(3):487-499.
[18]Jia RP,Zhu JG,Wu JP,et al.Experimental study on early protective effect of ischemic preconditioning on rat kidney graft[J].Transplant Proc,2009,41(1):69.
[19]曹霞,谷欣权,陈燕萍,等.人参皂苷Re对肾脏缺血再灌注损伤大鼠肾功能及ATP酶的影响[J].中国实验诊断学,2009,13(8):1025-1026.
[20]Zhu JR, Tao YF, Lou S,et al.Protective effects of ginsenoside Rb(3) on oxygen and glucose deprivation-induced ischemic injury in PC12 cells[J].Acta Pharmacol Sin,2010,31(3):273-280.
[21]BurnsW C,Kantharidis P, ThomasM C.The role of tubula epithelial mesenchymal transition progressive kidney diseas [J].CellTissuesOrgans, 2007, 185 (1): 222.
[22]Xie XS, Yang M, Liu HC, et al.Ginsenoside Rg1, a major active component isolated from Panax notoginseng, restrains tubular epithelial to myofibroblast transition in vitro [J].J Ethnopharmacol,2009,122(1):35-41.
[23]Li L, ShengY X, Zhang J L, et al.High-performance liquid chromatographic assay for the active saponins from Panaxnoto ginsengin rat tissues [J].Biomed Chromatogr, 2006, 20(4): 327.
[24]黄晓光,邵珊,李荣山.人参皂甙Rb1对大鼠急性肾小管损伤的保护作用[J].临床医药实践杂志, 2006,8(8):579-581.
[25]Han HJ, Yoon BC, Lee SH, et al. Ginsenosides inhibit EGF-induced proliferation of renal proximal tubule cells via decrease of c-fos and c-jun gene expression in vitro[J].Planta Med，2002,68(11):971-974.
[26]Yokozawa T.Role of Ginsenoside-Rd in Cisplatin-Induced Renal Injury: Special Reference to DNA Fragmentation[J].Nephron ,2001，89:433?438
[27]Yokozawa T , Iwano M , Dohi K, et al.Inhibitory effects of ginseng on proliferation of cultured mouse mesangial cells[J].Nippon Jinzo Gakkai Shi , 1994 , 36 (1) : 13-18.
[28]柯昌兴，郝丽娜，陈剑珩，等.人参皂甙Rg1对梗阻肾的保护作用[J].临床泌尿外科杂志,2005 ,20(4):228-230.
[29]倪海祥,雪辉,朱峰,等.人参皂苷对糖尿病大鼠肾组织基质金属蛋白2表达的影响[J].中国中西医结合肾病杂志,2009,10(3):211-213.