【摘要】科技进步使越来越多疾病被治愈，但某些病毒感染而致的疾病只能抑制其恶化，难以治愈。因此，利用疫苗去进行疾病的预防和控制是一种至关重要的手段，接种疫苗可以预防或缓解个体的疾病严重性，也可以阻断和减少病毒传播给其他易感人群。近年来，病毒疫苗的研究不断取得新进展，本文以人类免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒和流感病毒为主，介绍病毒疫苗研究的新进展。
【关键词】疫苗 人类免疫缺陷病毒 乙型肝炎病毒 流感病毒
中图分类号：R392 文献标识码：B 文章编号：1005-0515（2012）3-067-02
天花从不治之症，到人痘预防，至1796年英国医生琴纳得出结论：牛痘可能使人预防天花，说明接种疫苗对于预防和控制疾病的发生是一个有效的途径。目前，对于艾滋病、乙型肝炎等，并没有一种疗法可以彻底清除病毒，因此，如能研制出有效安全可靠的疫苗，则有利于预防和控制这些暂不能治愈的疾病。随着科技的进步，对疫苗的研究也不断加深，本文以人类免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒和流感病毒为主，介绍病毒疫苗研究的新进展。
人类免疫缺陷病毒-1感染人体后，造成CD4+T淋巴细胞数量进行性减少，细胞免疫功能严重受损，最后导致艾滋病。据联合国艾滋病规划署2009年报告称，全球约有3340万艾滋病病毒感染者，2008年新增艾滋病病毒感染者约270万，而有约200万人死于艾滋病。
乙型肝炎病毒感染人体后，大多数成年人会康复并产生抗体，但小部分不能清除病毒且易发展成慢性肝病。但是，90%婴儿和高达50%儿童感染后不能自我清除，并发展成慢性乙肝。据统计，至2009年10月21日，全球感染HBV有20亿人，其中4亿人是慢性感染；每年有1-3千万人感染HBV，100百万人死于乙肝和其并发症。
流感病毒有高度的传染性，能引起急性呼吸道疾病，可在短期内突然发生，迅速蔓延，造成不同程度的流行，发病率高并伴有一定的死亡率。WHO的数据显示，每年流感病毒可影响到全球10％-20％的人口，感染率和死亡率最高的是老年人(>65岁)、儿童( 重组乙肝疫苗免疫后保护效果良好。新生儿在接种国产重组乙肝疫苗后免疫效果良好。但目前重组乙肝疫苗存在着一些问题：约有10％～15％的人不产生保护性抗体或抗体水平很低；容易造成漏种；基因变异株有可能在免疫后人群中流行而成为新的公共卫生问题。实验证明：基因重组乙肝疫苗无或低应答与HLA-DRBl*07基因密切相关；而HLA-DRBl*13对乙肝疫苗的免疫应答无明显影响。含其它蛋白序列的重组乙肝疫苗主要是含有乙肝病毒preS2和preSl抗原成分或HBV S基因变异株核心蛋白成分的各种新型重组乙肝疫苗，具有更大的免疫原性，能诱导更高效的免疫应答和抗体产生，中和乙肝病毒，保护机体免受病毒攻击，并可打破免疫耐受，清除乙肝病毒。新构建的重组疫苗病毒系统对HBV的感染能引起较宽的抗体反应，可望成为一种新型的重组疫苗。
2.4 合成肽疫苗
合成肽疫苗是一种仅含免疫决定簇组分的小肽, 即用人工方法按天然蛋白质的氨基酸顺序合成保护性短肽, 与载体连接后加佐剂所制成的疫苗。
HIV的多肽疫苗刺激中和抗体和细胞免疫能力很差，其刺激机体产生的抗体通常不能中和感染者自身携带的病毒，基本不能诱导细胞免疫，但多肽、融合蛋白和长脂肽的多表位联合疫苗既能单独使用，又能在初免-加强策略中与重组活载体疫苗联合使用。HIV的合成肽疫苗工艺简单，无安全性顾虑，但人体免疫原性较弱，合成昂贵。乙肝的合成肽疫苗安全性与稳定性较好，不仅能诱发体液免疫和细胞免疫，清除细胞内感染的乙肝病毒，还可使基因工程疫苗免疫无应答者产生抗体。流感病毒的合成肽疫苗是化学合成多肽疫苗，这种流感疫苗设计的靶位是EVETPIRN，合成肽获得的免疫机制与病毒感染不同。
2.5 其它疫苗
乙肝疫苗中还有口服疫苗和治疗性疫苗。口服疫苗是利用转基因技术从而诱生保护性免疫应答，在近年来发展迅速。抗原-抗体复合物型（IC）治疗性乙型肝炎疫苗是目前较有前景的一种治疗性疫苗，其Ⅲ期临床试验计划在2010年底完成。在IC治疗性乙型肝炎疫苗的研究实验中发现IC可使动物血清HBsAg下降，产生抗-HBs抗体，而且脾细胞可产生干扰素γ等细胞因子，并出现有效的杀伤T细胞。应用到慢性乙肝患者体外细胞免疫研究实验中，得到较理想的结果：1.HBsAg阳性、HBeAg阳性高病毒血症患者的DC-T细胞功能低下，表现为：对HBsAg刺激产生HLA-Ⅱ分子、IL-12分泌、T细胞增殖、活化T细胞产生细胞因子及诱生杀伤性T细胞功能均低下，而感染过乙肝但已恢复者的上述应答最强；2.IC可显著提高DC表面的HLA-Ⅱ、CD80、CD86及CD40分子数或表达；显著提高IL-12分泌；通过作用于T细胞，诱生显著增高的IL-2、IFNγ等细胞因子。对治疗性疫苗进行深入研究，有望打破机体耐受状态并最终清除病毒感染。
流感病毒的疫苗还包括病毒载体疫苗，其中包括腺病毒载体疫苗和痘病毒载体疫苗。腺病毒载体疫苗能够激发出很强免疫反应，但是由于许多人体血清中预先存在抗腺病毒中和性抗体，大大削弱了腺病毒载体疫苗的效果了，可通过非人类腺病毒构建基因疫苗避免预存抗腺病毒免疫的影响。痘病毒载体疫苗与相应的全病毒灭活疫苗相比，中和性抗体水平相当，但是dVV-HA5疫苗能诱导产生分泌γ-干扰素的CD8+T细胞，而灭活疫苗不能。
3 展望
研究艾滋病疫苗已有20多年，但由于其高度变异性、亚型间差异性、整合后不表现HIV抗原等特殊原因，我们对疫苗与人体免疫系统相互作用的具体机制仍缺乏深入了解。今后我们应更注重研制以刺激机体产生抗体为主的疫苗，而如何诱导机体产生具保护性作用的抗体就成了此类疫苗开发所要解决的主要问题。因而要拓展对艾滋病感染和机体免疫系统作用的认识，利用各种不同的新方法设计不同作用机制的新艾滋病疫苗。
乙肝是一种传染度高，治愈性低的顽疾，我国作为一个乙肝大国，广泛推行接种乙肝疫苗是预防乙肝感染和控制乙肝传播的有效途径，但有一部分人会接种无效，因此必须增强疫苗免疫效力，而利用疫苗佐剂是一个重要的手段。除了要加强对疫苗佐剂安全性和有效性的研究，还要继续深入研究乙肝疫苗，加强对突变株的流行病学监测。
目前对流感病毒的预防主要以接种流感疫苗为主。由于流感病毒表面的糖蛋白极易变异，这给传统疫苗带来了极大的挑战。M2e是对所有甲型流感病毒均有效的通用表位，制备安全有效的M2蛋白疫苗对预防控制流感具有重要意义。在今后的流感病毒疫苗研制中，可结合当前不同疫苗的优劣去进行深入研究，制备稳定系数高，安全性数好，有效的疫苗，从而防止流感的爆发和流行。
在过去的50年中，多种疫苗已为人类健康作出了重要贡献，对病毒学和免疫学基础研究的发展为人类在21世纪征服病毒性疾病提供了美好前景。目前对于HIV、HBV、流感病毒等严重威胁人类健康的病毒还需要更多的基础研究。
参考文献
[1]Lin C, Zhu J, Zheng Y, Chen Y, Wu Z, Chong Y, Gao Z. Effect of GM-CSF in combination with hepatitis B vaccine on revacination of healthy adult non-responders[J]. Infect, 2010 Apr, 60(4):264-70.
[2]Binley JM, Ban YE, Crooks ET, Eggink D, Osawa K, Schief WR, Sanders RW. Role of Complex Carbohydrates in Human Immunodeficiency Virus Type 1 Infection and Resistance to Antibody Neutralization[J]. Virol. 2010 Mar 24.
[3]Walker LM, Burton DR. Rational antibody-based HIV-1 vaccine design: current approaches and future directions[J]. Curr Opin Immunol. 2010 Mar 16.
[4]Stübgen JP. Neuromuscular disorders associated with Hepatitis B vaccination[J]. Neurol Sci. 2010 Mar 6.
[5]Davila S, Froeling FE, Tan A, Bonnard C, Boland GJ, Snippe H, Hibberd ML, Seielstad M. New genetic associations detected in a host response study to hepatitis B vaccine[J]. Genes Immun. 2010 Mar 18.
[6]Binley JM, Ban YE, Crooks ET, Eggink D, Osawa K, Schief WR, Sanders RW. Role of Complex Carbohydrates in Human Immunodeficiency Virus Type 1 Infection and Resistance to Antibody Neutralization[J]. Virol. 2010 Mar 24.
[7]Pe?aranda M, Payeras A, Cambra A, Mila J, Riera M. Conjugate and polysaccharide pneumococcal vaccines do not improve initial response of the polysaccharide vaccine in HIV-infected adults[J]. AIDS. 2010 Mar 17.
[8]Rasoli M, Omar AR, Aini I, Jalilian B, Syed Hassan SH, Mohamed M. Fusion of HSP70 gene of Mycobacterium tuberculosis to hemagglutinin (H5) gene of avian influenza virus in DNA vaccine enhances its potency[J]. Acta Virol. 2010;54(1):33-9.
[9]Frank AC, Zhang X, Katsounas A, Bharucha JP, Kottilil S, Imamichi T. Interleukin-27, An Anti-HIV-1 Cytokine, Inhibits Replication of Hepatitis C Virus[J]. Interferon Cytokine Res. 2010 Mar 17.
[10] Wang TT, Tan GS, Hai R, Pica N, Petersen E, Moran TM, Palese P. Broadly protective monoclonal antibodies against H3 influenza viruses following sequential immunization with different hemagglutinins[J]. PLoS Pathog. 2010 Feb 26;6(2):e1000796.