摘要：目的：探讨桂枝茯苓胶囊配伍米非司酮治疗绝经前期子宫肌瘤的临床疗效与安全性。方法：将120例绝经前期子宫肌瘤患者随机分为观察组与对照组，每组各60例。对照组予以米非司酮片，观察组在对照组的基础上，非经期口服桂枝茯苓胶囊，连续使用3个月，治疗结束后随访6个月。观察各评价指标、患者主观不良感受或副作用。结果：治疗后观察组与对照组患者的子宫肌瘤平均体积均较治疗前缩小，缩小率分别为60.0%、44.30%，总有效率分别为95.00%、83.30%，随访6个月观察组子宫肌瘤反弹率低于对照组，差异均具有统计学意义（P＜0.05），但两组不良反应比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。结论：桂枝茯苓胶囊配伍米非司酮治疗绝经前期子宫肌瘤具有较高的临床有效率，明显缓解了患者的临床症状，复发反弹率低，远期疗效确切，且未见明显的不良反应，可能是一种较为优化的治疗方案，值得临床推广应用。
关键词：子宫肌瘤；米非司酮；桂枝茯苓胶囊；活血化瘀
中图分类号：R711.74文献标识码：B文章编号：1673-7717(2012)03-0665-03
Curative Effects on Treating Premenopause Hysteromyoma by
Mifepristone with Guizhi Fuling Capsule
MAO Chun?xian，CAI Rong?rong，WANG Xiu?ping，WU Xiao?ling
(Jiande Maternity and Child Care Hospital, Jiande City, Zhejiang Province 311600)
Abstract:Objectives:To explore the curative effects and safety of treating premenopause hysteromyoma by mifepristone with Guizhi Fuling Capsule. Methods:120 cases with premenopause hysteromyoma were randomly divided into observation group and control group, 60 cases in each group. Patients in control group were given mifepristone, and patients in observation group were given cassia twig- poria cocos capsule on the basis of control group during non-menstrual period. All cases were treated for 3 months, and were followed up for 6 months later after treatment, and evaluation index, subjective negative feelings or side effects were recorded. Results:Hysteromyoma"s average volume in the two groups were all reduced after treatment, and the reduction rates were 60.0% and 44.30% respectively, and the total effective rates were 95.00% and 83.30% respectively, and rebound rate in observation group was lower than that in control group 6 months later after follow up, and there were statistically significant differences (P0.05). Conclusions:It had high curative effects on treating premenopause hysteromyoma by mifepristone with cassia twig- poria cocos capsule, and it obviously reduced clinical symptoms and rebound rate, and the long-term outcome was definite, yet without obviously adverse reactions, so it may be an optimized treatment measure to be applied in clinical work.
Key words:hysteromyoma;mifepristone;Cassia Twig-Poria Cocos Capsule;activating blood circulation to dissipate blood stasis
子宫肌瘤（Hysteromyoma）是女性最常见的盆腔良性肿瘤之一，育龄妇女的发病率约20%~40%，以多发性子宫肌瘤常见，但多无症状，少数以子宫增大、月经异常、压迫症状为主要临床表现[1]。祖国医学称之为“石瘕”，认为本病多因月经期间寒气入侵、恶血停积所致[2]。对于肌瘤较小，且无明显临床症状者，常无需治疗；对于肌瘤较大，月经过多、痛经或者压迫盆腔邻近器官者，多需手术切除。但是，考虑到手术创伤，绝经后肌瘤多可自行缩小或消失，以及药物开发研究的深入，近年来多采用微创或中西医联合保守治疗。本研究选用桂枝茯苓胶囊配伍米非司酮治疗绝经前期子宫肌瘤，取得了较好的临床效果，现报道如下。
1资料与方法
1.1一般资料选取2009年1月-2010年12月期间在我院妇科门诊就诊，经妇科检查及B超检查证实为子宫肌瘤的病例120例，且符合药物保守治疗原则及患者意愿。所有患者近3月内均未接受过激素类药物治疗，无使用米非司酮的禁忌症，并排除严重的心、肝、肾等并发症或其他严重原发病者，无妊娠或哺乳期妇女，无贫血，无盆腔结核、盆腔肿瘤、子宫内膜异位症等其他妇科盆腔疾病者。以随机数字表法将120例患者随机分为观察组和对照组，每组各60例。观察组中，年龄30～49岁，平均（36.5±6.5）岁；病程3个月～9年，平均（2.5±1.2）年；肌瘤单发36例，多发24例，肌瘤2～9个，平均（3.2±1.8）个，共192个；＜2 cm者67个，2～5cm者93个，＞5cm者32个，肌瘤体积平均（4.5±1.3）cm3；肌壁间肌瘤140个，浆膜下36个，黏膜下16个。对照组中，年龄28～50岁，平均（36.0±7.5）岁；病程2个月～8年，平均（2.3±1.1）年；肌瘤单发34例，多发26例，肌瘤2～8个，平均（3.5±1.6）个，共210个；＜2 cm者91个，2～5cm者98个，＞5cm者21个，肌瘤体积平均（4.4±1.4）cm3；肌壁间肌瘤147个，浆膜下42个，黏膜下21个。两组患者的年龄、病程、肌瘤类型、体积、分布等情况比较，均无显著性差异（P＞0.05），具有可比性。
1.2治疗与观察方法对照组予以米非司酮片（北京紫竹药业有限公司生产，国药准字H20040365）12.5mg，qd，口服，从月经第1天开始服用，连续使用3个月。观察组在对照组的基础上，非经期口服桂枝茯苓胶囊（江苏康缘药业股份有限公司生产，国药准字Z10950005），3粒／次，3次／天，经期仅使用米非司酮片，连续使用3个月。用药期间避免剧烈活动，禁性生活，避免食用辛辣刺激性食物。随访6个月，用药前后及随访结束后，参照陈黎琼等方法[3]计算肌瘤体积，检测患者的血常规、尿常规、肝肾功能，监测用药过程中患者的主观不良感受或副作用。
1.3疗效判断参照《中药新药临床研究指导原则》[4]中子宫肌瘤的疗效标准制定。治愈：临床症状、体征完全消失，B超显示子宫肌瘤完全消失。显效：自觉症状明显好转或基本消失，B超显示子宫肌瘤缩小≥50％。有效：自觉症状好转，B超显示子宫肌瘤缩小25%~50%。无效：症状和体征无改善，B超检查未见子宫肌瘤缩小或缩小＜25%。
1.4统计学分析采用SPSS 13.0统计软件进行数据分析，计量资料用（±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料及率的比较用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1临床疗效两组患者服药1个月后痛经症状逐渐缓解或消失，贫血患者症状得到纠正。将治愈、显效、有效计入总有效率，两组患者的临床疗效与总有效率比较如表1所示，观察组与对照组的总有效率分别为95.00%、83.30%，两组比较，差异具有统计学意义（χ2=4.23，P＜0.05）。
表1两组患者的临床疗效比较组别例数治愈显效有效无效总有效率χ2P值观察组6035166395.00%对照组602315121083.30%4.23＜0.052.2瘤体变化治疗后，两组患者的子宫肌瘤平均体积均较治疗前缩小，缩小率分别为60.0%、44.30%，组内比较差异具有统计学意义（P＜0.05），且治疗后观察组瘤体缩小更为明显，与对照组比较，差异具有统计学意义（P＜0.05）。两组患者治疗前后子宫肌瘤平均体积比较如表2所示。
表2两组患者治疗前后子宫
肌瘤平均体积比较（cm3，±s）组别例数治疗前治疗3月后平均缩小率
（%）观察组605.52±1.092.21±0.52*#60.00#对照组605.49±1.243.06±0.78*44.30注：与治疗前比较，*P＜0.05；与对照组比较，#P＜0.05。
2.3不良反应两组患者治疗前后肝肾功能指标均未见明显变化，未见明显体重增加、低血压、色素沉着等不良反应。治疗过程中，观察组1例患者出现较轻微潮热症状，1例患者出现轻微皮肤瘙痒，2例患者出现轻微胃脘不适，未予特殊处理，自行缓解；不良反应发生率为6.70%。对照组1例患者服药早期出现轻微恶心，无呕吐，1例患者出现轻微胃脘不适，1例患者出现轻微皮肤瘙痒，未行处理自行消失；不良反应发生率为5.00%。两组患者不良反应比较，差异无统计学意义（χ2=0.00，P＞0.05）。
2.4随访结果治疗3个月后停药，停药后6个月门诊随访，观察组随访52例，对照组随访50例。观察组2例患者瘤体稍增大（＜20%），其余均未见明显增大。对照组5例患者瘤体稍增大（＜20%），4例患者瘤体增大明显（≥20%），观察组治疗后子宫肌瘤反弹率低于对照组，差异具有统计学意义（χ2=5.31，P＜0.05）。
3讨论
子宫肌瘤由子宫平滑肌细胞增生形成，肌瘤中间有少量纤维结缔组织，肌瘤可生长在子宫的任何部位，单个或多个，以多发性子宫肌瘤常见。子宫肌瘤大多数为良性肿瘤，多无明显的临床症状，少数表现为阴道出血，腹部触及肿物以及压迫症状等。如发生蒂扭转或其他情况时可引起疼痛，以多发性子宫肌瘤常见[5-6]。
目前，子宫肌瘤的病因尚未完全明确，可能与体内雌激素水平过高，长期受雌激素刺激有关，是性激素依赖性肿瘤，故可采用拮抗性激素治疗，因此米非司酮（Mifepristone）被应用于子宫肌瘤的药物治疗[7-8]。米非司酮为化学合成的甾体类药物，无孕激素、雌激素、雄激素及抗雌激素活性，能与孕酮受体结合，且对子宫内膜孕酮受体的亲和力强于黄体酮，抑制孕酮活性，导致卵巢黄体溶解，降低了体内孕酮和雌二醇水平，使雌激素、孕酮的作用减弱。同时，米非司酮可以使子宫肌瘤组织中雌孕激素受体明显下降，从而阻断雌孕激素的作用，使子宫肌瘤缩小[9]。本研究中，对照组单用米非司酮对缩小子宫肌瘤具有一定的作用。在药物治疗的指征上，一般应掌握如下适应症[10-12]：①年轻要求保留生育功能者；②绝经前妇女，肌瘤不很大，症状亦轻，应用药物后，使子宫萎缩绝经，肌瘤随之萎缩而免于手术；③有手术指征，但目前有禁忌症需要治疗后方可手术者；④患者合并内科、外科疾病不能胜任手术或不愿手术者；⑤选择药物治疗前，均宜先行诊断性刮宫做内膜活检，排除恶性变，尤对月经紊乱或经量增多者。刮宫兼有诊断及止血作用。
祖国医学认为子宫肌瘤因脏腑功能失调、气滞血瘀而成，主要有气滞血瘀证、阴虚火旺证。其中气滞血瘀证，轻者月经正常，重者经行血崩或漏下不止，乳房胀痛，小腹作胀或隐痛，有肛门部下坠感，舌质黯红，边有紫斑点，脉沉弦或细涩。阴虚火旺证者月经先期，经行血崩或漏下不止，胸中灼热，或下腹内觉热，乳头痒或刺痛，或乳房胀痛牵及腋窝，经后赤白带下，或黄白相杂，舌质红，苔少津或薄黄，脉弦细或细数。因此，中医治疗子宫肌瘤，多以活血化瘀、消瘀散结、清热解毒、疏肝理气、化瘀止痛为主[13]。桂枝茯苓胶囊处方来源于汉代张仲景《金匮要略》的桂枝茯苓丸方，由桂枝、茯苓、桃仁、白芍、牡丹皮等中药经多能罐提取[14]，本方组方精当，药性平和，寒温相宜，祛瘀不耗血，攻坚不伤正。正如《金匮要略论注》所云：“药用桂枝茯苓丸者，桂枝芍药一阴一阳，茯苓丹皮一气一血，调其寒温扶其正气。桃仁以之破恶血消瘾癖，而不嫌伤胎血者，所谓有病则病当之也。[15]”方中桂枝温通血脉，茯苓渗利下行而益心脾之气，有助于行瘀血；郁久多能化热，故辅以牡丹皮、赤芍、桃仁以化血瘀，并能清瘀热。诸药合用，具有温经通络、理气渗湿、清热活血、软坚化瘀之功效，使瘀滞的血脉重新流通，达到化瘀消瘤的目的。现代药理研究表明，桂枝茯苓胶囊具有提高机体免疫力，缓解子宫痉挛、镇痛，改善机体病理状态等作用，广泛应用于子宫肌瘤、慢性盆腔炎、子宫内膜异位症、卵巢囊肿、痛经等治疗[16]。
本研究显示，观察组选用桂枝茯苓胶囊配伍米非司酮治疗绝经前期子宫肌瘤，其临床总有效率为95.00%，高于对照组总有效率83.30%，差异具有统计学意义（χ2=4.23，P＜0.05）。规律治疗3个月，两组患者均无明显的肝肾功能损害，不良反应轻微，未行处理自行消失；随访6个月显示，观察组复发反弹率低于对照组，差异具有统计学意义（χ2=5.31，P＜0.05）。这与文献研究结果结论基本一致。如陈黎琼等[3]选取70例子宫肌瘤患者，随机分为两组，治疗组从月经第l天开始服用米非司酮和桂枝茯苓胶囊，对照组仅服用米非司酮，两组均规律服用3个月，治疗结束后对照组显效率达56％，总有效率为80％；治疗组显效率为66％，总有效率为94％，治疗组结束治疗后血清性激素水平明显下降，子宫肌瘤体积均明显缩小，认为米非司酮和桂枝茯苓胶囊治疗子宫肌瘤具有疗效满意，不良反应小，复发率低的特点。
由此可见，桂枝茯苓胶囊配伍米非司酮治疗绝经前期子宫肌瘤具有较高的临床有效率，明显缓解了患者的临床症状，复发反弹率低，远期疗效确切，且未见明显的不良反应，可能是一种较为优化的治疗方案，值得临床推广应用。
参考文献
[1]乐杰．妇产科学[M]．7版．北京：人民卫生出版社，2008：269-272．
[2]丰有吉．妇产科学[M]．上海：上海复旦大学版社，2005：368-369．
[3]陈黎琼，尤卉，伍参荣．桂枝茯苓胶囊合米非司酮治疗子宫肌瘤的疗效及对血清性激素水平的影响[J]．湖南中医药大学学报，2008，28（3）：57-59．
[4]中华人民共和国卫生部．中药新药临床研究指导原则[S]．北京：人民卫生出版杜，1993：153，215．
[5]连利娟，林巧稚．妇科肿瘤学[M]．4版．北京：人民卫生出版社，2006：422．
[6]Nayak NR，Ghosh D，Sengup J. Effects of luteal phase traion of mifep ristone and p rostaglandin analogue or hibitor[J]. Hum Rep rod，2008，13(4)：104-105．
[7]Kaymak O，U stunyurt E，Okyay RE，et al．Antiproliferative effects of progesterone anlagonists and Progesterone receptor modulators on tendome trium review[J]．Stevoids，2007，15（6）：740-741．
[8]刘新民．妇产科手术学[M]．北京：人民卫生出版社，2004：206．
[9]汤春生，董建春．米非司酮治疗子宫肌瘤的作用机制及其临床评价[J]．中国实用妇科与产科杂志，2001，6(3)：33-36．
[10]程金华，张玉荣，毛为会．米非司酮治疗子宫肌瘤52例临床观察[J]．中国实用妇科与产科杂志，2008，19 (1)： 49-50．
[11]叶连红，任京春，王萍．米非司酮治疗更年期功能性子宫出血的临床观察[J]．实用妇产科杂志，2006，20（5）：155-156．
[12]周妙玲，李艳红．剖宫产术中子宫肌瘤的处理及结局分析[J]．现代肿瘤医学，2009，18（6）：1213-1214．
[13]程华，金琦，钟杰．米非司酮治疗子宫肌瘤100例效果观察[J]．齐齐哈尔医学院学报，2006，27(8)：946-947．
[14]陈冬丽，陈双郧，陈勇．桂枝茯苓胶囊配合康妇消炎栓治疗慢性盆腔炎临床观察[J]．湖北中医学院学报，2010，12（2）：52-53．
[15]汤小虎，邓中甲，刘兴隆，等．配伍环境对桂枝散寒解表功效的影响[J]．中华中医药杂志，2009，24(2)：130-131．
[16]孙艳，王琪．桂枝茯苓丸对荷瘤小鼠瘤组织Survivin及P21waf／cip的影响[J]．中华中医药杂志，2009，24(24)：936-938．