【中国分类号】 R512.62【文献标识码】 B【文章编号】 1044-5511（2012）02-0062-01?? 拉米夫定能显著抑制HBV复制，减轻肝脏炎性反应，口服方便及不良反应少，因而在临床上广泛应用，但长期应用可产生HBV多聚酶基因变异，发生耐药现象。为了能抑制病毒复制，改善肝功能，延长生存期，提高生活质量，我们采用恩替卡韦或拉米夫定加用阿德福韦酯治疗对拉米夫定耐药的乙型肝炎肝硬化患者进行后续抗病毒治疗，旨在了解其在这类患者中的疗效。?
一、 对象与方法?
1 临床资料:91例均为抚顺传染病院2006年8月至2010年9月住院及门诊患者，临床诊断符合2000年9月西安第十次全国病毒性肝炎学术会议制定的《病毒性肝炎防治方案》标准［1］以下条件：①年龄16-65岁；②服用拉米夫定＞1年;③HBV-DNA下降（与治疗前相比下降＞2lg拷贝/ml）或阴转后（HBV-DNA＜1.0x103拷贝/ml)继续治疗时阳转或明显上升（与治疗时最低值相比上升2lg拷贝/ml），经寡核苷酸芯片技术证实发生YMDD变异；④ALT在（2-8）x正常参考值上限（ULN）；⑤排除其他嗜肝病毒重叠感染，其他原因引起的ALT升高；⑥失代偿性肝硬化且Child-Pugh?8,PTA?40%,TBil?171μmol/L；⑦无明显心、肾、神经、精神性疾病及糖尿病。所有病例按就诊前后顺序1：1分成拉米夫定+阿德福韦酯治疗组45例，男33例，女12例；年龄16-61岁，平均37.8岁；HBeAg阳性12例，HBeAg阴性33例；并发胸水19例，自发性腹膜炎9例，消化道出血6例；YVDD变异患者15例YIDD变异患者10例。恩替卡韦治疗组46例，男31例，女15例；年龄16-65岁，平均35.2岁；HBeAg阳性10例，HbeAg阴性36例；并发胸水21例，自发性腹膜炎10例，消化道出血8例；YVDD变异患者10例YIDD变异患者13例.两组在性别、年龄、病程、症状体征、肝功能及血清HBV-DNA水平等方面均具有可比性（P＞0.05）。?
2 治疗方法:患者在知情同意后接受治疗，两组都采用护肝、对症支持治疗。拉米夫定+阿德福韦酯治疗组在继续口服拉米夫定【贺普丁，葛兰素史可制药（苏州）有限公司】100mg/次，1次/天，疗程48周。恩替卡韦治疗组停服拉米夫定，给予恩替卡韦（博路定，中美上海施贵宝公司）1mg/次，1次/天，疗程48周。?
3 观察指标:采集治疗前和治疗24周、治疗48周时的血清标本，检测ALT、AST、TBiL、PTA、血清HBV-DNA，治疗同时记录患者的症状体征及不良事件，并进行Child-Pugh评分。?
4 检测方法: 日本日立7170全自动生化分析仪及其配套试剂检测肝功能；上海科华实业生物技术有限公司的酶连免疫试剂检测HBV血清学标志物；上海科华实业生物技术有限公司的荧光定量PCR试剂检测HBV-DNA水平（检测下限为1.0x103拷贝/ml），仪器为PE5700型基因扩增仪。YMDD检测:将含野生型YMDD及变异型YMDD、YIDD的HBV基因组特异性基因片段固定在尼龙膜上特定的区域内制成芯片。从待检血清分离出HBV-DNA，经PCR扩增、DIG2112dUTP标记后，与HBV基因诊断芯片进行杂交，显色后通过计算机判读杂交信号或模式图比较判断结果。基因芯片由中国科学院上海微系统与信息技术研究所提供。?
5． 统计学处理:采用SPSS10.0软件进行统计学处理，计算资料的比较采用卡方检验，计算资料的比较采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。?
二、结果?
1治疗情况:在治疗过程中，拉米夫定+阿德福韦酯治疗组患者脱落5例，占11.1%，其中2例出现消化道出血自行停药，1例死于肝性脑病，2例死于肝功能衰竭。恩替卡韦治疗组患者脱落7例，占15.2%，其中2例出现消化道出血自行停药，2例死于肝性脑病，3例死于肝功能衰竭。?
2． 血清学和病毒学指标的变化:治疗24周时，拉米夫定+阿德福韦酯治疗组42例患者和恩替卡韦治疗组44例患者HBV-DNA＜1.0x103拷贝/ml者为29例和31例，分别占69.0%和70.4%，与治疗前比较差异有统计学意义（x?2=43.52,x?2=46.42;均P＜0.01）；ALT复常者有34例和35例，分别占81.0%，79.5%，与治疗前比较差异有统计学意义（x?2=29.87,x?2=25.67;均P＜0.01）。治疗48周时，，拉米夫定+阿德福韦酯治疗组40例患者和恩替卡韦治疗组39例患者HBV-DNA＜1.0x103拷贝/ml者为32例和33例，分别占80.0%和84.6%，与治疗前比较差异有统计学意义（x?2=54.31,x?2=60.07;均P＜0.01）；治疗48周时两组间比较，差异无统计学意义（x?2=0.04,P＞0.05）；治疗48时ALT复常者有35例和33例分别占87.5%，84.6%，与治疗前比较差异有统计学意义（x?2=35.96,x?2=28.74;均P＜0.01）；治疗48周时两组间比较，差异无统计学意义（x?2=0.9,P＞0.05）.?
3 Child-Pugh分级评分：治疗24周，拉米夫定+阿德福韦酯治疗组Child-Pugh评分由治疗前的（10.1±3.21）分降至（8.65±2.23）分，恩替卡韦治疗组患者由治疗前的（11.02±1.26）分降至（8.73±1.52）分，与治疗前比较，差异有统计学意义（t=4.31，t=7.76均P＜0.01）。治疗48周时，拉米夫定+阿德福韦酯治疗组降至（6.97±1.07）分，恩替卡韦治疗组降至（5.78±2.34）分，与治疗前比较，差异有统计学意义（t=8.31，t=12.54均P＜0.01）；两组间比较，差异无统计学意义（t=2.84，P＞0.05）.?
4． 不良事件及耐药变异：在治疗过程中，两组未发生与药物相关的不良事件和实验室异常。拉米夫定+阿德福韦酯治疗组未发现耐药变异，恩替卡韦治疗组发现3例耐药。?
三、 讨论?
失代偿性乙型肝炎肝硬化患者常并发消化道出血、肝性脑病、腹膜炎等严重并发症，5年生存率＜20%。现已证实，HBV持续复制时造成肝炎反复活动的主要原因［2］，清除病毒可能使病变静息而终止其继续发展。临床实践已证实，失代偿性乙型肝炎肝硬化用拉米夫定抗病毒治疗后，肝功能和肝组织学得到明显改善，患者生活质量提高［3］.因此，选择作用强而快、低耐药的抗病毒药物治疗非常重要。针对拉米夫定耐药变异的治疗，2007年拉米夫定临床应用专家共识提出：对于肝功能失代偿的或肝硬化患者不宜随意停用拉米夫定，可改用恩替卡韦和联合阿德福韦酯治疗。阿德福韦酯为单磷酸腺苷的无环核苷类似物，是一类新型的抗HBV药物，在体内迅速代谢为母体药物阿德福韦。由于其作用于DNA多聚酶的不同靶点，其抗病毒作用不同于拉米夫定，因此，阿德福韦酯和拉米夫定不具有交叉耐药性，可用于拉米夫定耐药患者［4］.杨璞叶等［5］研究发现，两者联合用药可减少病毒突破及生化学反弹。?
恩替卡韦为环氧羟碳脱氧鸟苷，是目前抗HBV作用最强的药物之一，具有显著的抑制病毒作用［6］。III期临床实践证明：恩替卡韦治疗后患者肝组织学、病毒学和生物化学等应答率均优于拉米夫定［7］，且对YMDD变异株仍有效［8］。恩替卡韦对拉米夫定耐药患者应答率低于恩替卡韦初始的治疗者，结果表明，恩替卡韦治疗对拉米夫定失效或耐药患者有明显的疗效，与国内的一项III期临床试验结果接近［10］。?
我们认为，应用恩替卡韦或阿德福韦酯联合拉米夫定治疗对拉米夫定耐药的肝硬化患者，均可有效抑制病毒复制，改善肝功能、减缓病情发展、安全性好，值得推广应用。由于本研究病例较少，疗程短，其长远疗效有待进一步验证。??
参考文献?
［1］ 中华医学会传染病与寄生虫病学会分会、肝病学分会、病毒性肝炎防治方案、中华传染病杂志，2011.19：56-62.?
［2］ 中华肝脏病学会肝纤维化组、肝纤维化诊断及疗效评估共识。中华肝脏杂志，2002.10：327-328.?
［3］ 龚亚华、杨微蓉、拉米夫定治疗失代偿乙型肝炎肝硬化疗效观察。实用肝脏病杂志，2008.11：190-191.?
［4］ 葛宇黎、孙慧伶、兰晓林等。拉米夫定耐药后加用或单用阿德福韦酯疗效观察，现代实用医学，2009.21：270-271.?
［5］ 杨璞叶、刘山红、冯彪。阿德福韦酯联合拉米夫定治疗拉米夫定耐药患者疗效观察。第四军医大学学报。2008.29：155-157.?
［6］ 侯金林。恩替卡韦：慢性乙型肝炎的新选择。肝脏。2005.10：164-166.?
［7］ Chang TT,Gish RG.de Man R,et al.Acomparison of entecavir and lamivudine for HbeAg-positive chronic hepatitis B.N Eegl J Med,2006.354:1001-1010.?
［8］ 朱宇佳。恩替卡韦对拉米夫定耐药性慢乙型肝炎患者的治疗效果。实用医学杂志。2009.25：1182-1183.?
［9］ 于乐成、张欣欣、陈成伟等。美国慢性乙型肝炎病毒感染处理六详细介绍。肝脏。2006.11：418-432.436.
［10］ 姚光弼、任红、王宝恩等。恩替卡韦治疗拉米夫定失效的慢性乙型肝炎患者中随机双盲对照临床研究。肝脏。2005.10：2-4.