[摘要] 目的 观察原发性输卵管癌临床病理特点,探讨其组织发生、临床病理特征、诊断要点及鉴别诊断。方法 收集11例原发性输卵管癌临床资料并光镜下观察，免疫组化染色EMA、ER、PR、P53、CK、CA125、Ki67的表达情况，并复习文献。结果 输卵管黏膜皱襞全部或部分被癌细胞取代，形成复杂乳头状、腺管状、实性细胞巢状，肿瘤周边可见异型增生的上皮。免疫组化标记显示EMA(±)；ER(++)；PR(±)；P53(+)；CK(+)；CA125(±)；Ki67阳性率15%-90%不等。结论 原发性输卵管癌起源于输卵管黏膜上皮，对其病因及发生发展机制有了新的认识，有待更多研究证实。术前早发现、早诊断是提高其生存率的关键。
[关键词] 原发性输卵管癌； 病因； P53印迹
[中图分类号] R737.32 [文献标识码] B [文章编号] 1005-0515（2012）-02-043-01
原发性输卵管癌(primary fallopian tube carcinoma,PFTC)是一种极为少见的妇科恶性肿瘤，占原发性女性生殖系统恶性肿瘤的0.3%-1%。最新统计显示平均每年发病率为3.6/100万[1]。本文收集我院近年来诊断PFTC11例进行回顾性研究，现报告如下。
1 材料和方法
1.1 病例来源 8例选自本院1999年1月-2011年妇科手术标本，另3例为外院会诊病例。收集患者临床资料，包括年龄、生育史、激素状态、主要症状及其持续时间、肿瘤部位及大小等。
子宫及双卵巢均无肿瘤，手术切除标本不同区域广泛取材，常规石蜡包埋，4μm切片，HE染色，光镜观察肿瘤细胞及其排列方式、毗邻的输卵管粘膜上皮细胞等。
1.2 免疫组化 免疫组化试剂EMA、ER、PR、P53、CK、CA125、Ki67均购自迈新公司，按试剂盒说明操作。ER、PR、P53、Ki67以细胞核着色为阳性，而EMA、CK、CA125以细胞浆棕黄色颗粒为阳性，选用已知阳性的乳腺癌为阳性对照，用PBS代替一抗作为阴性对照。
2 结果
2.1 临床资料 本组11例患者年龄最小38岁，最大74岁，平均56.5岁。绝经者7例，绝经时间2-18年，输卵管结扎史4例，既往有慢性输卵管炎史2例；有不孕史2例，余9例均有生育史，最多5胎，最少1胎，无家族遗传史。临床症状：阴道排液4例(最长1年,最短1个月)，腹痛5例(最长6个月,最短1周)，盆腔包块11例，阴道流血2例，腹水6例，就诊时有其中2项症状的5例，有3项症状仅1例。本组8例术前未明确诊断或诊断失误，其中5例诊断为卵巢肿瘤，2例诊断为附件囊肿，1例诊断为子宫内膜癌。手术：行全子宫+双附件切除术6例，5例术中冰冻切片报告恶性后，行全子宫+双附件+大网+阑尾切除术。全部患者术前未行任何治疗，均无激素使用史。
2.2 病理巨检 (1)部位：肿瘤位于左侧、右侧及双侧输卵管分别为6例、4例及1例。发生于输卵管壶腹部7例，伞端4例，有乳头状菜花状组织突出；(2)体积最小如小枣，最大如儿头，多数直径5-10cm；(3)输卵管肿胀增粗，形状不规则，似蜡肠、茄子或曲颈瓶；切面囊性3例，实性2例，囊实相间6例；囊性者与输卵管积水、输卵管卵巢囊肿或输卵管积脓难以鉴别。管腔内见乳头状或颗粒状肿物，灰白色，质脆，多数伴有感染和坏死。肿瘤侵犯输卵管壁及肌层，2例广泛种植于子宫浆膜、宫旁、卵巢、阑尾、大网膜及腹膜等。
2.3 组织学形态 输卵管黏膜皱襞被肿瘤细胞取代, 癌细胞呈圆形及卵圆形，细胞核大，染色深，异型性明显，核分裂象易见。排列呈乳头状、腺样及实性巢状，乳头常常分支复杂，纤维结缔组织轴心粗细不等；后者中央常有多少不一的坏死。分化差时可见瘤巨细胞或多核巨细胞。肿瘤浸润性生长，3例侵及输卵管肌层、6例侵及输卵管壁全层达浆膜层，血管内可见瘤栓。肿瘤经最大切面充分取材，毗邻区可见输卵管上皮异型增生。
2.4 免疫组化 癌细胞EMA(+)、ER(++)、PR(±)、P53(+)、CK(+)、CA125(-)、Ki67阳性率15%-90%不等；8例在肿瘤毗邻区可见散在或灶状分布P53和Ki67阳性细胞。
2.5 病理诊断 11例均诊断为原发性输卵管腺癌，其中Ⅰ级2例，以乳头状结构为主；Ⅱ级5例，出现腺管样结构；Ⅲ级4例，主为实性巢状结构。
2.6 随访 随访时间最短6个月，最长4年，有结果7例；其中5例于术后6个月-2年因肿瘤复发死亡，另2例术后无复发。
3 讨论
3.1 病因 目前PFTC病因仍不明确。PFTC常常与慢性输卵管炎并存，病变中有时亦可发现多少不等的输卵管结核病灶，故很多学者推测慢性炎症刺激可能是PFTC的诱因，但二者是否有确切病因学联系尚不清楚。还有研究指出随着城市生活水平的提高，妇女生产次数减少，输卵管癌发生率也明显增加[2]，提示雌激素与PFTC发生也有一定关系。最新研究显示遗传因素及P53基因变异可能在输卵管癌发生中扮演着重要角色。在研究因BRCA1，BRCA2种系变异而进行预防性手术切除下来的外观正常的输卵管标本时发现22个BRCA1变异的妇女，2个为输卵管上皮原位癌(serous tubal intraepithelial carcinoma,STIC)，2个为不典型增生(P53阳性)[3]。BRCA变异携带者终生患输卵管癌的风险为0.6%[4]。此外输卵管癌患者的发病年龄及不孕等一些特点与卵巢癌及子宫内膜癌相似，也存在着c-erbB-2，P53等基因变异，故认为PFTC很可能与卵巢癌及子宫内膜癌的一些致病因素相关[1]。2007年，Lee等首次在BRCA突变携带者的良性输卵管粘膜内发现一些P53免疫组化染色强阳性病灶，命名为“P53印迹(P53 signatures)”并提出这可能就是输卵管癌、卵巢和(或)盆腹腔高级别浆液性癌的潜在性前驱病变[5]。随后，若干研究小组在普通人群中也发现了这种病变，并逐渐达成了有关“P53印迹”的共识。P53印迹主要特征包括：可见于整个女性人群(包括遗传性BRAC突变携带者和普通人群)，发生于输卵管伞端粘膜，呈灶状分布，每个病灶内细胞连续分布，数目不少于十几个，形态学可完全正常或仅有轻度异型，免疫组化染色P53强阳性，可伴(约60%)或不伴有P53基因突变，可单独存在或与STIC并存，有时可见二者相互移行，可伴有浸润性癌[6]。2009年Kuo等发现，70%的散发性卵巢和(或)腹腔高级别浆液性癌伴有STIC和(或)输卵管上皮异型增生及P53印迹[7]。目前“输卵管上皮- P53印迹-STIC-输卵管浸润性癌或卵巢癌/盆腹腔癌”模式即“卵巢癌的二元发病模型”已逐渐被许多学者接受，现在这个模式正成为国内外妇科领域研究的热点和焦点，在本组的8个病例中也发现了“输卵管上皮- P53印迹-STIC-输卵管浸润性癌”序列变化。PFTC确切的发病及其种植转移机制等均有待于深入研究。
3.2 临床表现 PFTC好发于绝经后妇女，其临床症状极不典型或无特异性，易与许多生殖系统疾病或肿瘤混淆，极易误诊。Nordin回顾20年文献指出患者的平均年龄为56.7岁，阴道排液或流血、腹痛是最常见的症状，盆腔包块是其最常见的体征，有学者称之为PFTC“三联征”或“四联征”。其中疼痛表现较突出，而其他恶性肿瘤除非包块增大非常明显，否则一般不会出现疼痛。少数肿瘤可因继发感染导致急性腹膜炎可致剧烈腹痛[8]。也有文献报道“外溢性输卵管积液”是PFTC的典型症状，表现为阴道阵发性排出大量血性浆液后，原有下腹痉挛性隐痛顿感缓解，盆腔包块可缩小甚或消失。若临床上出现阴道排液和/或伴有阴道流血，并伴有盆腔包块，即典型的“三联征”之中的两项，应当警惕本病。但实际上PFTC无可靠的早期或特异症状，本组病例中发生不规则阴道流液4例，仅占36.36%，而且为非特异性表现，因此PFTC误诊率极高，本组病例术前确诊仅4例，误诊为卵巢肿瘤5例, 高达45.45%。提醒我们对有盆腔肿块的患者进行剖腹探查术时,应仔细检查病变的原发部位，及时正确的进行诊断和处理，必要时可行术中冰冻病理检查。
3.3 误诊原因分析 PFTC术前误诊率可高达90%以上，分析其误诊原因有：(1)PFTC很罕见，临床对其警惕性不高。(2)PFTC没有典型的临床症状。以往临床常以“三联征”作为诊断依据，但近年来发现临床上同时出现“三联征”的病例并不多，约为3%-20%，而以盆腔包块伴阴道排液或阴道不规则流血的“二联征”多见。本组仅1例表现“三联征”,而出现“二联征”者5例，占45.45%。(3)输卵管与卵巢位置相邻,普通B超检查不易分辨包块来源。晚期低分化输卵管癌术前、术中同低分化卵巢癌鉴别困难，无特异指标，鉴别主要靠反复取材,仔细查找输卵管癌的镜下改变，在输卵管粘膜找到从正常上皮到癌的过渡区,方可诊断[9]。为提高术前确诊率，临床常联合多种辅助检查手段。如阴道彩超PFTC的特征包括腊肠型包块、囊壁上有结节的囊性包块、有齿轮样外观的多房性包块、实质包块内血流改变等；CT，MRI和PET在输卵管癌的诊断及鉴别复发、转移性输卵管癌方面发挥了很大作用。腹腔镜检查可看到输卵管的外观形状、颜色、与周围器官的关系等，故有很重要的诊断价值。CA125无特异性，但在其分期、分级及疗效评估方面可提供重要的参考价值。
3.4 病理诊断及鉴别诊断 PFTC与其它女性生殖道肿瘤类似，以乳头状、腺管样结构为基本组织形态，诊断不难。关键在于与转移性肿瘤和良性输卵管上皮增生及化生鉴别[9]。
3.4.1 与转移性输卵管癌鉴别 转移性输卵管癌远比PFTC常见，准确鉴别原发或转移对于临床分期十分重要。PFTC的诊断标准有：(1)肿瘤来源于输卵管粘膜。(2)组织学类型类似于输卵管黏膜上皮。(3)可见良性上皮向恶性上皮转化的移行带。(4)卵巢和子宫内膜正常或虽有肿瘤，但体积小于输卵管肿瘤。若输卵管癌同时伴有广泛的子宫或卵巢癌时，则输卵管癌可能是转移的，即由子宫和卵巢癌转移而来。
3.4.2 与输卵管黏膜上皮增生鉴别 结核性或其他非特异性慢性输卵管炎时，输卵管上皮可呈乳头和假腺样增生，可有不同程度的非典型性，增生的上皮可伸延进入输卵管肌层，形成不规则的腺样结构，颇易与输卵管癌混淆。但大多数PFTC根据形成肉眼可见的肿物、有显著的细胞异型及浸润性生长，而炎症不一定很明显，患者年龄较大等加以鉴别。
3.4.3 与输卵管化生性乳头状瘤的鉴别 后者往往仅累及输卵管腔周径的一部分，呈内生性乳头状结构，似卵巢交界性浆液性肿瘤，乳头的中心索为疏松纤维血管组织，含少量炎症细胞，有的病例在乳头的深部可见小囊；乳头和小囊均被覆无纤毛的柱状上皮，局部为假复层， 胞浆丰富，嗜伊红，胞核大卵圆形，呈泡状或染色质中度增多，偶见核仁，有时可见粘液细胞或在乳头的游离面可见细胞外粘液。与PFTC鉴别在于细胞无异型，轻度非典型性，核分裂像不活跃，病变小，无浸润，常与妊娠密切相关，预后良好。
3.5 治疗 PFTC治疗原则与卵巢癌治疗原则一致，即进行手术分期，肿瘤细胞减灭术，术后辅助治疗等。Semrad研究指出71%PFTC可有腹膜外转移，疾病早期淋巴结转移发生率可至33%。所以初次手术时应常规进行淋巴结清扫。Deffieux等认为左侧主动脉旁，肠系膜下动脉之上这一区域的淋巴结最易受累[10]。2003年FIGO联合IGCS发布的临床实践指南指出：组织学诊断为原位癌或I期、分化I级，手术后不必辅助化疗，其他患者都应该接受辅助化疗。紫杉醇联合铂类化疗现作为治疗PFTC的一线方案已在临床中广泛应用。术后放疗，以体外照射为主也是治疗PFTC的辅助方法之一。腹腔内灌注，理论上对体积较小的盆腹腔残存病灶或盆腹腔冲洗液细胞学阳性的患者可有抑制效果，但腹腔内有明显粘连时可产生肠损伤，限制了使用[11]。
3.6 预后 随对PFTC认识的深入及诊断水平的提高，其预后已较前有明显提高。最近一个多中心的回顾性研究指出年龄、临床分期、淋巴结转移是影响总体生存率最重要的预后因子[12]。CA125作为预后因子及病情监测因子的作用也得到肯定[13]，其与短期无瘤生存率、平均生存率显著相关。在随访中，CA125的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值分别为92%，90%，67%和98%。
虽然目前对PFTC已有了一定认识，但其发病机制及其与卵巢、盆腹腔肿瘤发生发展的相互关系仍有待于更深入的研究。因临床分期与其预后密切相关，术前早发现、早诊断、早治疗显得尤为重要，因此需要进一步研究如何提高诊断率并探讨有效治疗方案。
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