【摘要】 急性脑血管病具有发病率高、致残率高的特点，是人类三大致死性疾病之一，尽管脑卒中的临床诊治已取得了很大进展，但总体治疗效果还不尽人意，尤其缺乏早期判断脑血管病变的可靠实验指标。血清超敏C一反应蛋白(hs-CRP)作为炎症反应的常用标志物，其含量升高与脑梗死、脑出血等脑血管疾病相关，是一个独立危险因素。?
【关键词】 CRP；脑血管病；脑卒中风险；干预?
【中国分类号】 R743.33【文献标识码】 B【文章编号】 1044-5511（2012）02-0479-02??
C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）,1930年Tillet和Francis在急性大叶性肺炎患者血清中发现能在钙离子存在时与肺炎球菌C多糖起沉淀反应而得名，是人类重要的急性期反应蛋白，急性期浓度可升高上千倍，循环中的CRP半衰期为19小时。人类CRP是由肝脏产生，由五个相同的亚基依靠非共价键形成的环状五聚体，这一特征性结构使其归类于五聚素（一组具有免疫防御特性的钙结合蛋白）家族。低等动物同样存在CRP，如在鲎、河蚌等中也发现过，但并不一定起急性期反应蛋白的作用。CRP特征性反应是能在钙离子存在的条件下特异性结合磷酸胆碱基团。 ?
一、人CRP主要生物学功能：?
（1）通过与配体（凋亡与坏死的细胞，或入侵的细菌、真菌、寄生虫等的磷酰胆碱）结合，激活补体和单核吞噬细胞系统，将载有配体的病理物质或病原体清除。（2）识别外来物质，激活补体系统。（3）增强条理作用，增强吞噬细胞吞噬作用 。（4）与血小板激活因子（RAF）结合，降低炎症反应。（5）与染色体结合，消除坏死组织里的细胞DNA。?
二、CRP在医学疾病中的应用?
CRP 是在活化的巨噬细胞分泌的细胞因子刺激下诱导肝细胞产生的一种急性非特异性反应蛋白。临床上将用较敏感的方法测出的较低浓度的血清CRP 称为高敏C-反应蛋白（high-sensitivity CRP, Hs-CRP）。CRP 在健康人血清中的含量很低，在炎症反应和组织损伤的急性期，CRP 含量可急剧增加，而且几乎与组织损伤程度呈正比。 CRP的临床意义与血沉相同，但不受红细胞、HB、脂质和年龄等因素的影响，是反应炎症感染和疗效的良好指标。类风湿活动期明显增多，与血沉增快相平行，但比血沉增快出现的早、消失也快。CRP含量愈多，表明病变活动度愈高。炎症恢复过程中，若CRP阳性，预示仍有突然出现临床症状的可能性；停用激素后已转阴的CRP又阳性时，表明病变活动在继续。炎症缓解期和用抗风湿药后，转阴或消失比血沉快，且在贫血和心力衰竭时不象血沉那样易受影响。 CRP阳性，亦可见于肺炎、肾炎、恶性肿瘤及急性感染、外伤和组织坏死、心肌梗死、心功能不全、多发性骨髓瘤、白血病、胆石症、肝炎、痢疾、风湿热、 PM、PSS、结节性多动脉炎、SLE、结核和菌苗接种等。但病毒感染时通常为阴性或弱阳性，故可作为细菌感染与病毒感染的鉴别指标。?
急性脑血管病即脑卒中，又称中风，常见脑卒中大致可分为缺血性脑卒中(脑梗死)和出血性脑卒中(脑出血)，具有发病率高、致残率高的特点，是人类三大致死性疾病之一。近年来，随着人口的老龄化，脑卒中发病率呈逐年上升趋势。尽管脑卒中的临床诊治已取得了很大进展，但总体治疗效果还不尽人意，尤其缺乏早期判断脑血管病变的可靠实验指标。脑血管疾病的病理基础是动脉粥样硬化，而炎症反应在动脉粥样硬化的形成和发展过程中起着关键作用。血清超敏C一反应蛋白(hs-CRP)作为炎症反应的常用标志物，其含量升高与脑梗死、脑出血等脑血管疾病相关，是一个独立危险因素。?
三、CRP与动脉粥样硬化?
目前大量研究［1］表明CRP主要在以下几个方面参与动脉粥样硬化的形成：（1）C 反应蛋白诱导人内皮细胞粘附分子表达,从而启动或加速动脉粥样硬化的发展。（2）Pasceri 等［2］最近用100 mg PL 重组人C 反应蛋白诱导培养的人脐静脉内皮细胞,24 h 后发现其分泌的单核细胞趋化蛋白(monocyte chemoattractant protein , MCP21) 增加7倍,首次证实C 反应蛋白对内皮细胞分泌特殊化学增活剂MCP21有直接影响。而单核细胞趋化蛋白1是单核细胞的主要趋化因子,但对淋巴细胞也有作用,单核细胞趋化蛋白1 在单核细胞和T淋巴细胞迁移到血管壁及动脉粥样硬化进展中起关键作用。此外单核细胞趋化蛋白1 还可诱导人单核细胞的呼吸爆发,刺激单核细胞合成白细胞介素1 和白细胞介素6（IL-6）等细胞因子,上调ICAM21 等粘附分子的表达,从而参与动脉粥样硬化的形成。而IL-6参与诱导肝脏急性时相蛋白C 反应蛋白（CRP）的合成，IL-6反馈促进CRP的产生，两者共同参与缺血性脑卒中的病理过程:。［3］（3）Torzewski［4］等证实在早期动脉粥样硬化损害中,C 反应蛋白沉积先于单核细胞的出现,浓度为40 mg PL 的C 反应蛋白对单核细胞有最大的趋化效应,并证实单核细胞上存在特异性C 反应蛋白受体CD64及CD32 ,而且用抗C 反应蛋白受体的单克隆抗体完全消除了C 反应蛋白诱导的趋化作用。认为在动脉粥样硬化形成期间C 反应蛋白对募集单核细胞起主要作用,分散沉积的C反应蛋白可能在动脉壁产生一趋化梯度,吸引已经穿越内皮的单核细胞。（4）1998 年Torzewski［4］等用单克隆抗体连续选择染色发现泡沫细胞源于巨噬细胞,后又发现泡沫细胞表面存在C 反应蛋白受体(主要为CD32) 及泡沫细胞中存在C 反应蛋白,证明C 反应蛋白通过调理动脉壁中脂质颗粒而参与泡沫细胞形成;最近Zwaka 等［5］分离人血单核细胞并转变为巨噬细胞连同天然的低密度脂蛋白与C 反应蛋白一起孵育,发现天然低密度脂蛋白被巨噬细胞通过吞饮作用摄取,摄取由人巨噬细胞上主要的C 反应蛋白受体CD32 介导,其报道提出了一个动脉粥样硬化形成中泡沫细胞形成的新机制,认为巨噬细胞摄取低密度脂蛋白无需经生物化学修饰,C 反应蛋白介导了天然低密度脂蛋白的摄取。而已知泡沫细胞是形成动脉粥样硬化的关键,这一报道是C 反应蛋白参与动脉粥样硬化形成的新证据。（5）C反应蛋白与动脉粥样硬化发生相关的可能机制除上述外,还有①免疫调节活性:C 反应蛋白的蛋白分解作用产生的多肽具有强的免疫调节活性,这些多肽可能促进局部免疫调节障碍,导致粥瘤进展及斑块破裂; ②激活补体:Bhakdi等［6］证实粘附在非氧化的酶化修饰的低密度脂蛋白( E2LDL)上的C 反应蛋白明显增强补体活化;Griselli 等［6］通过直接注射人C 反应蛋白到动物,发现可使心梗范围增加40 % ,除掉补体则完全消除了这一效应,证实人类C 反应蛋白和补体激活是缺血性心肌损伤的主要介质。而C 反应蛋白与补体终末反应蛋白C5b29 在冠状动脉粥样斑块中的沉积是C 反应蛋白介导动脉壁中补体激活的证据,因为病变中C 反应蛋白分布比C5b29 分布广泛,无C 反应蛋白沉积处看不到C5b29 ,没有发生粥样硬化的部位看不到C 反应蛋白沉积。?
四、CRP与脑卒中风险?
在英国老年人中进行的Framingham大样本研究［8］表明，与处于最低四分位数者相比，血浆CRP水平处于最高四分位数的男性和女性发生卒中或短暂性脑缺血发作(transientischemicattack，TIA)的相对危险度分别增加2倍和2.7倍，这提示，血浆CRP水平是一种能够预测老年人发生缺血性卒中和TIA的独立危险因素。Cao等［9］进一步对老年人缺血性卒中、颈动脉内膜中膜厚度和血浆CRP水平的关系进行了分析。结果表明，CRP水平上升是缺血性卒中的独立危险因素，与代表动脉粥样硬化严重程度的颈动脉IMT无关;不过，在颈动脉IMT明显增厚的患者中，CRP与卒中的相关性更为明显。因此，CRP和颈动脉IMT可能是判断缺血性卒中风险的相互独立的2种因素。美国第3 次健康营养调查发现，8 850 例曾发生过卒中的40 岁以上患者血清CRP水平显著高于健康对照者。缺血性卒中患者CRP 水平与美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of HealthStroke Scale, NIHSS）评分呈显著正相关，与Barthel 指数呈显著负相关［10］。进展性脑梗死患者Hs-CRP 水平升高显著，其中>10 mg/L 者近82%；稳定或好转的非进展性脑梗死患者Hs-CRP 水平虽也有所升高，但是增幅不大，>10 mg/L 者约占25%［11］。基于社区人群的鹿特丹研究表明，Hs-CRP水平较高时，常可在MRI 上发现白质病变，且呈进展性。另外，在日本和奥地利无症状白质梗死患者中观察到，血浆Hs-CRP、IL-6 或细胞间黏附分子（intercellular cell adhesion molecule, ICAM）-1 水平增高。?
五、CRP与脑出血?
郭杰［12］研究报道的60例高血压性脑出血患者均在发病早期的24h内检测了血液中CRP含量，发现这些患者中的半数以上在发病早期血液中CRP含量已经升高，病情越严重，CRP的含量越高，疾病的严重程度与CRP的含量呈正比关系。轻型病人CRP阳性例数12例，阴性例数18例，而中型病人阳性率为13例，阴性仅有4例，重型病人则CRP值均为阳性。作者观察到高血压性脑出血患者发病后早期血液中的CRP含量增高与疾病的最后转归有关。病情好转组患者CRP阳性率比无好转组低，两组问差异有统计学意义。无好转组中的患者其CRP不仅大于正常值，而且数值都很高，极大部分在50mg／L以上。自动出院和死亡的病人中CRP值甚至都超过了100mg／L以上。因此在临床上通过监测CRP浓度，可作为高血压脑出血患者诊断、治疗及预后观察的临床指标。?
CRP参与脑出血的机制可能是脑出血后出血动脉管壁结构破坏。炎症过程在动脉粥样硬化中起关键作用．从启动期白细胞聚集到最终不稳定斑块的破裂均需要炎痣的参与．CRP升高与囊管内皮缩胞破坏、血管功能异常、脂质代谢异常有关。?
六、CRP与脑梗死?
研究发现，急性脑梗死时以CRP为代表的炎症标志物水平明显升高。DI Napli ［13］等发现CRP水平升高的缺血性卒中患者更易发生死亡或新发血管事件。国内梁彩霞［14］等研究发现CRP水平具有随着急性脑梗死神经功能受损严重程度增加而增高的趋势，CRP水平高低与缺血性脑血管疾病患者的预后直接相关。病情重、病灶面积大的脑梗死患者CRP水平较病情轻、病灶面积小的腔隙性脑梗死患者的明显增高。急性脑梗死患者CRP水平升高越明显，病情越重，并发症越多、预后越差，病死率越高。林晓东［15］等研究结果表明，脑梗死患者的血清CRP水平增高明显高于正常对照组，表明脑梗死的发生与血清CRP水平增高密切关联。对不同严重程度脑梗死患者血清CRP含量进行分析，发现血清CRP含量与脑梗死的严重程度呈正相关，即脑梗死越严重的，其血清CRP含量越高。再次证明了血清CRP水平越高病情越严重，临床预后越差。而不同病变部位梗死患者血清hs-CRP水平，没有差异。?
七、CRP与TIA?
刘艳霞［16］等观察57名TIA患者2年内脑梗死的复发情况，结果显示,复发组血清CRP水平较无复发组显著增高,血清CRP水平与TIA 患者的预后呈正相关。潘燕［17］等研究认为CRP是评价TIA患者短期内是否进展为完全性卒中的一个非特异性，但较为重要的新的血清标志物，CRP血清水平越高，TIA继续进展的可能性就越大。Purroy［18］报道CRP水平升高的短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack，TIA)患者进一步发展为缺血性卒中的风险更大。?
八、CRP与预后?
脑梗死本身并不能全面诱发急性炎症时相反应，炎症很可能是整个疾病过程中的一个阶段，而不仅仅是对潜在的动脉粥样硬化性血管病变过程的反应。CRP可能通过参与补体激活，影响血小板的激活与凝集，增强白细胞的活性，诱导内皮细胞表达豁附因子，诱导单核细胞合成组织因子和炎性细胞因子如TNF-a和IL-6，与血清脂蛋白相互作用，通过氧自由基与私附因子诱导等机制发挥炎性作用影响脑卒中的病程及预后［19］。由于升高的CRP水平与病理改变的严重程度有关，干预血清CRP水平可能会影响脑卒中的预后。?
九、CRP的干预?
目前研究表明他汀类降脂药有明确的降低CRP水平的作用。实验表明他汀类降脂药普伐他汀能降低血浆CRP水平，在5年期间血浆CRP水平下降了近40%，且此作用独立于其降脂作用。普伐他汀治疗能降低CRP水平，这一效应与其降脂程度无明显相关，即普伐他汀具有非脂质依赖效应。因此，他汀类降脂药物有直接的抗炎作用。其机制可能与降低TNF-a和IL-6水平有关，普伐他汀治疗7周能显著降低用脂多糖诱导的高胆固醇患者血单核细胞的TNF-a和IL-6水平。另有报道阿司匹林通过抑制单核/巨噬细胞系统环氧化酶一2产生抗炎作用，抑制动脉粥样硬化斑块进展以降低CRP水平。［20］此外，还有研究显示改变膳食结构可有效减低CRP水平，但具体机制及干预措施有待于进一步研究。?
随着基础研究和检验技术的发展，CRP作为体内非特异性炎症反应的敏感标志物广泛用于临床，将会为脑血管病的诊治、预防、研究提供科学依据。??
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