[关键词] 神经肌肉； 阻断药 [中图分类号] R337.4 [文献标识码] B [文章编号] 1005-0515（2012）-02-030-01
1942年肌松药由加拿大的蒙特利尔首次应用于临床，从此使浅麻醉深肌松成为现实,为麻醉开阔了更广阔的应用领域,例如高危病人,高龄病人，复杂心脏手术病人及器官移植病人。但是由于肌松药残余所引起的副作用也越来越引起人们的重视,肌松药的残留可以造成患者缺氧，苏醒延迟，呼吸抑制，呼吸道梗阻，肺部并发症，二氧化碳潴留，呼吸心跳停止，缺氧性通气反应等等一系列后果，所以术后必须对残留的肌松药进行有效拮抗；在全麻插管的过程中，机体的保护性反射被抑制而又没有马上达到气管插管条件，这就容易产生并发症及不良反应，因此在全麻诱导开始和获得满意的气管插管条件之间的间隔时间是麻醉的最危险期，在此期间易产生严重的全麻并发症及术后并发症。所以要减少全麻并发症，就要尽可能缩短这一危险期。在国外，出现了一种起效更迅速的非去极化肌松药瑞库溴铵，2.5/kg的瑞库溴铵用于患者进行气管插管，心血管副作用并不常见。但此药在后期试验阶段，鉴于个别患者由于M受体被激活而发生严重的支气管痉挛[1-3]，因此该药上市不到一年就已终止上市。罗库溴铵仍是目前应用于临床起效最快、副作用较少的一种新型非去极化肌药。给患者应用罗库溴铵0.6mg/kg后，其临床作用时间、恢复时间和体内作用时间分别为24-40分钟、8-17分钟和35-54分钟[5]。国内有关文献报道充分吸氧去氮(3 分钟)后成人耐受无呼吸的安全时限为(8.42±2.67)分钟，小儿耐受无呼吸安全时限为(3.87±1.60)分钟。全麻诱导时患者自主呼吸消失后，可以通过托下颌，困难者可使用口咽通气道辅助维持气道通畅，辅助或者控制呼吸来保证充分的肺内氧储备，选择声门暴露最佳的时机进行气管插管。但遇到急救和困难气道时，无法及时的进行气管内插管和有效的呼吸机呼吸支持治疗，其24-40分钟的临床作用时间就很难满足临床的需要。对其作用进行有效的拮抗是必须的。
传统的肌松药拮抗剂为胆碱酯酶抑制剂新斯的明,提高了所有胆碱能神经突触乙酰胆碱水平，导致其他组织的M，N受体激动副作用。如：心率下降，呼吸和消化系统的平滑肌收缩，腺体分泌。运用阿托品，胃长宁等M受体拮抗剂能减少不希望产生M胆碱受体激动效应。但是胆碱酯酶制剂也会产生其它不利影响，对某些患者胆碱酯酶被长时间抑制，不能翻转NMB[4]。肌松药的肌松作用给予非去极化肌松药后5min或T1达10%或TOF出现1个反应时使用胆碱酯酶抑制剂，不仅不能够拮抗肌松药的作用，而且能够使泮库溴铵,阿曲库铵以及维库溴铵的作用时间延长。因此，应该在TOF出现三个以上反应，TOF为0.7或T1大于25%时给予拮抗药，才能够有效拮抗残留肌松作用。胆碱酯酶抑制剂的另一个缺点是对胆碱酯酶的抑制作用过长。多在60min以上。另外，给予胆碱酯酶抑制剂后乙酰胆碱浓度增加对毒蕈碱样受体的兴奋作用可能产生严重的不良影响。这就是为什么临床麻醉中给予胆碱酯酶抑制剂拮残留肌松作用时。必须同时使用毒蕈碱样受体阻断剂。
Sugammadex(Org25969)是一种改良的γ-环糊精(su代糖,gamm-adex代表γ-环糊精结构分子)。由于极性羟基团的存在，该结构含有一个亲脂性的内腔和一个亲水性的外层[5]。亲脂性相互作用使药物进入环糊精的内腔(环型的空心)导致水溶性客一宿复合物的形成。由于这种原因，环糊精可用于许多药物的溶剂包括麻醉药如丙泊酚、咪达唑仑、布比卡因和舒芬太尼等。它能选择性的与甾体类神经肌肉阻滞药物(罗库溴铵>维库溴铵>>泮库溴铵)按1:1形成非常紧密的水溶性复合物而发挥快速逆转这类药物的神经肌肉阻滞作用[6]。如Sugam-madex与罗库溴铵间宿-客包合络合物核磁共振分光检定和X线结晶照相术证明了这一点。在罗库溴铵诱导的神经肌肉阻滞中，Sugammad-ex静脉给药可快速清除血浆游的罗库溴铵。由此形成的浓度梯度有助于残留的罗库溴铵从神经肌肉接头返回到血浆。同时Sugammadex分子亦可进入组织并与罗库溴铵形成络合复合物。导致血浆、生物相以及随后的运动终板中罗库溴铵浓度迅速降低。神经肌肉接头处罗库溴铵不能有效阻滞运动终板胆碱能烟碱样受体，促进乙酰胆碱受体的释放而恢复神经－肌肉传导活性[6]。Sugammadex大多数在最初8-16h以原型从尿中排泄，呈剂量依赖性，同时亦增加罗库溴铵以原型从尿中排泄。
到目前为止，所有的动物研究表明Sugammadex有效、安全的拮抗罗库溴铵诱导的神经肌肉阻滞作用而对动脉血压或心率无明显效应。猕猴罗库溴铵(0.1mg/kg)、美维库铵(0.1/kg)或阿曲库铵(0.15mg/kg)静脉给药维持TOF(train-of-four)的T1大约为基础值10％的稳定状态，10min后在罗库溴铵组给予Sugammadex(0.5mg/kg和1.0mg/kg)TOF比率为90％的恢复时间从14.4min分别减少到3.7min和1.9min，且对血压或心率亦没有影响，也无残留阻滞或再箭毒化[7]。而在美维库铵或阿曲库铵组，给予Suga-mmadex(1.0mg/kg)却不能缩短神经肌肉阻滞作用逆转时间。鼠罗库溴铵持续输注1h维持90％神经肌肉阻滞的稳定状态，30min后输注Sugamma-dex(50nmol/kg/min)可导致神经肌肉阻滞的快速逆转其中大约80％、90％和100％的平均肌颤搐恢复分别是10、20、30min，同时伴随血浆Sugamma-dex罗库溴铵络合复合物浓度的增加[8]。Booij等指出，目前的关于甾体类神经肌肉阻滞药物拮抗剂的动物实验都表明了Sugammadex是一种比目前普遍使用的胆碱酯酶抑制剂起效更快，没有M样作用，没有其他器官损害的安全的药品[9]。
Groudine等[10]指出临床研究Sugammadex分子量是罗库溴胺的3.6倍，假设Sugammadex与罗库溴胺是1:1的螯合，用0.5mg/kg的罗库溴胺，就需要１1.8mg/kg的Sugammadex来结合它。Sugammadex的作用呈剂量依赖性。将男性志愿者给予罗库溴铵(0.6mg/kg)3min后静注不同Sugammad-ex(0.1-8.0mg/kg)，TOFg10％恢复速度随Sugammadex剂量增加、明显加快，其中8.0mg/kg的Sugammadex恢复时间在2min以内，而对照组为35-69min。采用TIVA的病人接受罗库溴铵(0.6mg/kg)在TOF反应的第二肌颤搐再次出现时给予不同剂量的Sug-ammadex或安慰剂，Sugammadex(4.0mg/kg)使安慰剂组中平均TOF90％恢复时间由21分钟减少到1.1分钟，且呈剂量依赖性。2.0-4.0mg/kgSugam-madex能在3分钟内逆转罗库溴铵诱导的经肌肉阻滞。Groudine等在Ⅱ期临床研究中发现，低剂量Sugammadex(0.5-1.0mg/kg)不能有效逆转神经肌肉阻滞作用。Sugamma-dex(2mg/kg)能逆转所有病人，但时间存在明显差异(1.8-15.2分钟)。最大剂量Sug-ammadex(8mg/kg)平均恢复时间为1.2分钟(0.8-2.1分钟)。另外，Suy等研究显示在罗库溴铵组给予安慰剂后TOF比率90％的恢复时间为31.8分钟。而给予Sugammadex(0.5mg和4.0mg/kg )后分别为3.7分钟和1.1分钟。在维库溴铵组给予安慰剂后TOF比率90％的恢复时间为48.8分钟，而给予Sugammadex(1.0mg/kg和8.0mg/kg)后分别为2.5分钟和1.4分钟。
Vanacker等研究表明，麻醉药(不论是丙泊酚还是七氟醚)并不影响Sugammadex逆转罗库溴铵的能力。4mg/KgSugammadex即可迅速拮抗罗库溴铵的阻滞作用，比依酚氯铵快3倍多，比新斯的明快将近l0倍，且无需同时注射阿托品或格隆溴铵。Lenz[11]等报道一例患有高血压和终末期肾病的男性病人静注新斯的明(5.0mg)不能有效拮抗维库溴铵(10.0mg)的残留肌松作用，但在给予Sugammadex(4.0mg/kg)后神经。肌肉传导功能迅速恢复。提示在肾功能衰竭的病人中，Sugammadex也能有效地逆转维库溴铵的神经肌肉阻滞作用[10]。
Sugammadex对琥珀胆碱和苄异喹啉类神经肌肉阻滞剂如阿曲库铵和顺式阿曲库铵无效，因为它不能与这些药物鳌合。因此，如果Sugammadex后要再次建立神经肌肉阻滞，应选择琥珀胆碱或苄异喹啉类神经肌肉阻滞剂。鼠罗库溴铵诱导后用Sugammadex完全逆转，给予顺式阿曲库铵起效时间更快、作用更强。Kopman等研究亦表明，美维库铵ED50在诱导的神经肌肉阻滞完全恢复后比开始阻滞后减少了56％。给予琥珀胆碱而不是顺式阿曲库铵，亦能产生完全阻滞；然而，它的起效时间是延迟的。预先给予非去极化的神经肌肉阻滞剂会对琥珀胆碱产生的去极化阻滞的发展有明显的拮抗效应。Sugammadex与其他甾体或非甾体复合物如可的松、氢化可的松、阿托品形成复合物的能力在临床上可能不重要并且比罗库溴铵大约低120-700倍。甾体分子虽能与Sugammadex形成复合物，但亲合力很低，因为Sugammadex与罗库溴铵或维库溴铵的高亲合力，是因Sugammadex带负电荷的羧基侧链和罗库溴铵和维库溴铵带正点荷的四价氯相互作用所致。而内源性甾体激素和甾体药物缺少甾体类神经肌肉阻滞剂的四价氯。
由于环糊精是水溶性的糖分子，且不具有内在生物学活性，不与血浆蛋白结合，具有一定安全性。动物试验和临床研究表明Sugammadex对血压和心率等心血管系统无明显影响，对胆碱能传递(胆碱酯酶、烟碱受体或毒蕈碱受体)没有直接或间接作用，因此不需使用抗毒蕈碱样药物，也避免了应用胆碱酯酶抑制剂可能会引起的心血管系统、呼吸系统和消化系统的不良反应。根据临床志愿者研究报道，Sugammadex可能会引发QT间期延长，但临床实际价值尚不确定，因为某些麻醉剂包括七氟醚和吗啡也能引起类似情况。另外，也有报道在给予大剂量Sugammadex后，病人会出现过敏反应，短暂的低血压,心室纤颤等。
Sugammadex是一种新型、选择性的肌松药结合剂，能特异性逆转甾体类肌松药诱导的神经肌肉阻滞作用，尤其是罗库溴铵。随着Sugammadex即将进入市场，将会大大改变临床麻醉的现状和手术条件，避免遭遇肌松不全和手术结束时神经肌肉阻滞的逆转困难，对于不可预知的困难插管和不能通气，可以迅速逆转肌松药的作用，使病人恢复自主呼吸，保证病人的安全。目前，欧盟已经于2009年7月29日批准了Sugammadex的上市申请；但在美国，虽然Sugammadex虽然于2008年5月获得FDA的麻醉药品和生命支持咨询委员会一致通过,但FDA最终还是以其可能诱发过敏反应而拒绝了Sugammadex的上市申请。我国目前还没有关于Sugammadex上市的报道。
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