摘 要 本文从合理应用抗菌基本药物的角度，介绍抗菌药相关的药理、临床药理等基础知识，以便社区临床医师与药师加深对抗菌药及其合理应用的理解。 关键词 抗菌药物 合理应用 药理 临床药理
中图分类号：R453.2 文献标识码：C 文章编号：1006-1533（2012）06-0011-04
Related pharmacological basic knowledge of antimicrobial agents
ZHANG Yong-xin
（Infectious Department and Antibiotics Research Institute of Huashan Hospital affiliated to Fudan University, Shanghai 200040）
ABSTRACT From the point view of the reasonable application of antimicrobial agents, this paper introduces some related pharmacology, clinical pharmacology of the antimicrobial agents and other basic knowledge so that the community clinical physicians and pharmacies are able to further understand the antimicrobial agents and their reasonable application.
KEY WORDS antimicrobial agents; reasonable application; pharmacology; clinical pharmacology
能否合理应用抗菌基本药物，除了对细菌等致病原有一定了解外，还需对抗菌药物的相关药理、临床药理等基础知识有准确的认识。
细菌等微生物、致病原引起的感染曾是人类问世以来最主要的死亡原因之一，自从20世纪30年代人类发明了磺胺药、发现了青霉素后，对细菌等感染有了疗效确切的治疗武器，人类的平均寿命也随之延长了十余年。抗菌药、抗结核药、抗真菌药、抗病毒药和抗寄生虫药组成的抗感染药是人类智慧的结晶，宝贵的知识财富。
1 抗菌药的分类与选用
按抗菌药物的化学结构、作用部位与机理将其分类，正如前一次讲稿所述:青霉素类、头孢菌素类和磷霉素主要作用于细菌的细胞壁，故对人体的影响较小；而主要作用于细胞膜的两性霉素B、多粘菌素B和制霉菌素若全身用药则对人体细胞影响较明显，其毒性也大。
根据抗菌药的作用方式又可将抗菌药分为杀菌剂与抑菌剂。所谓杀菌剂，即对敏感菌的最低杀菌浓度（MBC）与最低抑菌浓度（MIC）均低且相近，其差异小于4倍；而抑菌剂对敏感菌的MBC与MIC差异明显，超过4倍。当然杀菌剂与抑菌剂是相对的概念，如某抑菌剂在血和部分组织中的浓度并不高，对多种细菌呈抑菌作用，但在尿、粪便等排泄物或某些体液中浓度很高，可能对某些细菌呈杀菌作用；而某杀菌剂在血和大多组织中的浓度高，呈杀菌作用，而仅在脑脊液、前列腺中浓度低，对某些细菌则呈抑菌作用。杀菌剂与抑菌剂根据其作用特点又可分为：1）繁殖期杀菌剂，即对生长繁殖旺盛的细菌作用强，包括β-内酰胺类、氟喹诺酮类等；2）静止期杀菌剂，如氨基糖苷类、多粘菌素等对生长不太活跃的细菌呈杀菌作用，多粘菌素对繁殖期的细菌也具杀菌作用；3）快速抑菌剂，如四环素类、大环内酯类、氯霉素类、林可霉素类等；4）慢速抑菌剂，如磺胺、环丝氨酸等。在决定联合用药方案时需考虑合用是否利于增强抗菌疗效。通常繁殖期杀菌剂与静止期杀菌剂联合时，能同时作用于处于不同生长时期的致病菌；细菌细胞壁的破损又利于静止期杀菌剂发挥作用，常可获得协同的结果，犹如1+1＞2。而繁殖期杀菌剂与快速抑菌剂联合，后者快速抑制细菌的生长，使细菌处于相对静止状态从而减弱前者的杀菌作用，在体外确有发生拮抗的可能，即1+1＜2。临床上必须合用时（如肺炎不能确定是细菌还是支原体、衣原体所致时），可间隔使用β-内酰胺类和大环内酯类，且先投用β-内酰胺类，后用大环内酯类，使2组药物的峰浓度先后出现，以减少临床上出现拮抗的可能。此外，快速抑菌剂与慢效抑菌剂合用效果常获相加（犹如1+1=2），静止期杀菌剂与快速抑菌剂合用效果常呈相加或协同作用。
临床上联合用药可获良效的方案主要有：1）金黄色葡萄球菌引起的严重感染常选用头孢唑啉或氯唑西林加万古霉素或利福平，耐甲氧西林菌株引起的严重感染选用万古霉素加利福平等联合用药；2）肠球菌严重感染可选氨苄西林、青霉素或万古霉素加链霉素或庆大霉素；3）草绿色链球菌性心内膜炎选用青霉素加链霉素或庆大霉素；4）革兰阴性杆菌严重感染选用哌拉西林或第二、三、四代头孢菌素加氨基糖苷类，或选用β-内酰胺类与β-内酰胺酶抑制剂联合；5）结核病选用异烟肼、链霉素与利福平联合，或异烟肼、利福平与吡嗪酰胺联合；6）深部真菌严重感染可选用两性霉素B加氟胞嘧啶等。
2 同类抗菌药的共性与各品种的个性
同一类的抗菌药具有类似的抗菌谱及其共同的药理特点，掌握这些共性等于了解了该类抗菌药的关键所在。当具体感染患者需要选用具这类抗菌特点的抗菌药时，肯定能获得满意的疗效，因此熟悉每一类抗菌药的共性至关重要。例如，头孢菌素对革兰阴性菌的抗菌作用强弱大致为：第四代＞第三代＞第二代＞第一代；而对葡萄球菌（苯唑西林敏感）的作用大至依次为：第一代＞第二、四代＞第三代；因此针对革兰阴性或阳性菌及其感染的严重程度，应选择不同代的头孢菌素。
然而，对决定应用抗菌药临床水准更为重要的是：能否充分发挥每一品种最为突出的特性。必须强调的是，单纯从药物的抗菌谱来看，有时并不能发现各品种独特的抗菌特点，而是应从作用类似的药物的横向比较中予以明确。如庆大霉素和阿米卡星都是氨基糖苷类基本药物，对包括铜绿假单胞菌在内的各种敏感革兰阴性杆菌均具强大抗菌活性，可用于革兰阴性杆菌感染是其重要的共性。而对细菌产的氨基糖苷类钝化酶两药有着明显差别，庆大霉素易被氨基糖苷类钝化酶破坏，阿米卡星对氨基糖苷类钝化酶稳定。故对庆大霉素耐药的革兰阴性杆菌即产氨基糖苷类钝化酶的革兰阴性杆菌所致感染需选用阿米卡星，而不应选用庆大霉素，因后者多呈无效。反过来，对庆大霉素敏感的革兰阴性杆菌所致的感染应选用庆大霉素，用其对敏感的革兰阴性杆菌的抗菌作用多优于阿米卡星，若选用阿米卡星，其疗效反而不如庆大霉素。可见正确认识各品种的抗菌药个性极为重要，我们基层的临床医师与药师平时需对抗菌药物进行共性与个性的认真梳理，努力使自己对基本药物的认识达到较高水准，做到运用自如。
3 科学的给药方案
针对致病菌制定合理的抗菌方案并不等于能够取得满意的疗效，为了确保抗菌治疗的有效性与安全性，必须重视科学的给药方案，其中包括：1）给药途径 轻症感染可口服，能口服的不必注射给药。问题是：除消化道与泌尿道感染外，呼吸道、皮肤软组织、生殖系、肝胆系等感染则需口服吸收好、血药浓度高即生物利用度高的品种。通常生物利用度高的抗菌药有：阿莫西林、头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定、头孢克罗、头孢丙烯、克林霉素、氯霉素、多西环素、SMZ/TMP、SD/TMP、甲硝唑、氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、异烟肼、利福平、氟康唑、伏立康唑、氟胞嘧啶等。不少口服药的吸收效果受进食影响应予以注意；凡酯化物如头孢呋新酯在进食后服药反而会增加吸收效果。全身感染、重症感染常先予静脉给药，病情好转后减量或及时改为肌注、口服，这称为序贯治疗、转换治疗。有的品种受剂型限制，可改用其他合适品种，如静滴头孢唑啉病情明显好转后可适当减量，或改用头孢氨苄或头孢拉定等口服的第一代头孢菌素。应纠正“凡抗菌药都静滴”的错误观点，静脉给药虽然起效快，但一旦污染或出现过敏等严重不良反应，则风险很大，故通常避免静脉推注抗菌药。原则上任何抗菌药均应从单独的静脉皮条进药，不允许与其他抗菌药或其他药物混合给药，以免引起肉眼不能发现、至今尚未了解的药物间的理化反应或相互作用产生的严重反应。为了减缓细菌耐药和避免致敏，应严格限制局部用药。2）给药剂量 重症感染和药物不易达到的部位的感染通常其剂量大，采用治疗剂量高限；而治疗单纯性下尿路感染可用较小剂量，即治疗剂量低限。老人、小儿、肝、肾功能不全者等的药物剂量必须严格调整，实行个体化给药。3）给药次数 青霉素类、头孢菌素类等β-内酰胺类，红霉素、克林霉素等“时间依赖性”抗菌药，其杀菌效能主要取决于血药浓度超过致病菌最低抑菌浓度MIC的时间（T>MIC），故应一日多次给药；有报道称，当T>MIC相当于给药间期的40%～50％时，其临床有效率超过85％，当T>MIC长达给药间期的60%～70％时，其细菌根治率高。某些头孢菌素口服缓释制剂的T>MIC延长，又减少了给药次数，增加了患者接受用药的依从性，在临床中值得扩大验证。而氟喹诺酮类、氨基糖苷类、甲硝唑等“浓度依赖性”抗菌药的杀菌效能主要取决于血药浓度，故可一日给药一次，其疗效提高，而不良反应并未明显增多，除严重感染外均可一日剂量一次给药。4）疗程 疗程决取于感染的种类与严重程度。通常较严重的感染在抗菌治疗后待症状、体征、体温恢复正常，还需继续用药3～4 d。各种感染用药具体疗程不一，严重感染、深部真菌感染、结核病的疗程更长。同样是细菌性脑膜炎，通常流行性脑膜炎（脑膜炎球菌所致）的疗程为5～7 d；而流感嗜血杆菌脑膜炎疗程>10 d；肺炎球菌脑膜炎退热后需继续用药10～14 d；革兰阴性菌脑膜炎疗程则>4周；隐球菌脑膜炎疗程为3个月（常同时两性霉素B静滴和鞘内给药）；而结核性脑膜炎疗程一般需1.5～2年。5）联合用药必须严格掌握适应证 即病原菌不明的严重感染，包括免疫缺陷者的严重感染；单一抗菌药不能控制的混合感染，如需氧菌或厌氧菌的混合感染；单一抗菌药不能控制的重症感染，如败血症、感染性心内膜炎；病原菌易产生耐药的长程治疗如结核病、深部真菌感染；及借助其协同作用的联合用药以提高疗效或减少剂量降低毒副反应。应纠正“治疗感染一律需联合用药”的习惯，因盲目联合用药若奏效，则难以确定是哪种药物起到了主要作用，也不知可免用哪一种药；若出现了不良反应，也难以确定是哪种药物所致，干扰了下一步的治疗方案；故应坚守“单药能治的不用二联，二联能控制的不用三联”的原则。值得强调的是，多数细菌感染只需用一种有效的抗菌药，联合用药仅在上述治疗有适应证时才采用，且大多都以二联足以控制感染。三联、四联除结核病或其它特殊情况外，一般不轻易应用。
4 不良反应
“是药就有三分毒”， 抗菌药同样如此，其主要不良反应如下述。
4.1 肾毒性
大多数抗菌药物自肾脏排泄，药物可在肾皮质积聚，因此对肾脏的毒性相对较为常见。其中肾毒性抗菌药（氨基糖苷类、万古霉素与去甲万古霉素、多粘菌素、两性霉素B等）虽然已引起人们的重视，但如何早期发现仍然是一个问题。通常肾毒性的最早表现为蛋白尿和管型尿，此时尿量改变不明显。继而尿中出现红细胞、尿量改变、酸性尿转为碱性尿、氮质血症、血肌酐增高，内生肌酐清除率下降、尿钾增高，直至出现肾衰、尿毒症。一般在用药后3～6 d发生，受损程度与剂量、疗程成正比。相比之下，氨基糖苷类的肾毒性强弱大至依次为新霉素>庆大霉毒≥妥布霉素≥阿米卡星≥奈替米星＞链霉素。
容易疏忽的肾毒性为四环素类、磺胺药、利福平，特别是青霉素类与头孢菌素类。其中氨基青霉素、利福平等引起的损害为间质性肾炎，与用药剂量无关，多在用药后7～10 d发生，表现为皮疹、发热、血中嗜酸性粒细胞增高，血尿等，甚至出现进行性肾功能损害。利福平还可致轻链蛋白尿。某些第一代头孢菌素的肾毒性较第二、三、四代明显，大剂量的头孢噻吩（头孢Ⅰ）、头孢唑啉，或与其他肾毒性抗菌药或强利尿剂合用时也可能产生肾毒性。磺胺药和喹诺酮类在剂量大、疗程长时，可引起血尿或梗阻性肾病，甚至出现少尿、血肌酐升高、急性肾衰。
临床上应尽量避免选用肾毒性抗菌药，特别对老年人、新生儿、儿童、肾功能不全者。
4.2 神经精神系统毒性反应
青霉素剂量过大或静脉给药速度过快时可引起青霉素脑病，肾功能不全者，小儿、老人、脑膜有炎症时或颅脑外伤、手术后血脑屏障破坏、或鞘内、脑室内给药时更易发生，此时脑脊液中药物浓度常超过8 u/ml。这类反应表现为头痛、颈强、呕吐、感觉过敏、尿频、背与下肢疼痛、发热、脑脊液中蛋白、细胞增加等，甚至出现高热、惊厥、昏迷、呼吸循环衰竭，临床易与原发病的表现相混，必须引起重视，除对症处理外，应停用或减量应用青霉素，加快药物排泄。
氟喹诺酮类药物静脉给药时偶可发生兴奋、失眠、眼球震颤，甚至惊厥、癫痫，脑膜炎症时易发。
氨基糖苷类的耳毒性已广为认识，且该药用于一般感染很普遍，故不容疏忽，特别对老人、儿童，与其他耳毒性药物合用时更应加以注意。耳蜗毒性以新霉素、卡那霉素为强，表现为耳饱满感、头晕、耳鸣，继以重听，耳聋，必要时需作听力电测定。与此同时，第八对颅神经损害表现为前庭功能紊乱却常被忽视，以链霉素、庆大霉素为著，其次为妥布霉素、阿米卡星、奈替米星等，多表现为眩晕、呕吐、眼球震颤、平衡失调、步态不稳等。
乙胺丁醇、氯霉素、异烟肼可引起视神经炎、视神经萎缩，易漏诊。伏立康唑也会致视觉异常。
大剂量氨基糖苷类所致的神经肌肉接头阻滞引起的呼吸麻痹现已很少报道，钙剂和新斯的明能改善症状，而多粘菌素所致者，主要依赖人工呼吸抢救。重症肌无力和肌营养不良应用这些药物应特别引起注意。近年来静脉快速滴注林可霉素类产生的呼吸麻痹屡有报道，与其应用广泛有关。
普鲁卡因青霉素肌注时误入血管，其制剂的微粒阻塞肺、脑血管引起气促、幻觉、燥狂等精神症状，测其血压大多正常，并非青霉素过敏反应，部分医务人员尚不认识，应以对症治疗为主。
4.3 肝毒性
抗结核药（异烟肼、利福平等）、红霉素酯化物、四环素类、磺胺药等的肝毒性临床上已予以重视，而β-内酰胺类、氟喹诺酮类、林可霉素类、大环内酯类引起的短暂性血清转氨酶增高则易疏忽、误诊。β-内酰胺类、呋喃类所致者多为变态反应，常伴嗜酸粒细胞增高。林可霉素类所致的转氨酶和高胆红素血症多因药物干扰比色测定结果而致，并非药物本身的毒性所致。
4.4 血液系统毒性反应
氯霉素致再生障碍性贫血已众所周知，其发生与剂量无关，多见于女性儿童，大多有过敏性疾病的基础，其病死率高达50%。有资料称，氯霉素的骨髓抑制作用主要因其乙酰化代谢产物所致，因此若需选用，应静脉滴注药物直接入血到感染部位发挥抗菌作用，而口服给药药物先达肝脏代谢可能易出现毒性反应。β-内酰胺类、某些氟喹诺酮类可引起溶血性贫血。许多抗菌药会致白细胞和血小板减少，如氯霉素、磺胺、β-内酰胺类、大环内酯类、氨基糖苷类、四环素类等。由于骨髓受抑、免疫反应所致，大多可逆。β-内酰胺类对凝血机制的影响也应重视，
4.5 消化道不良反应
多数抗菌药口服，或注射给药后胆汁中浓度较高者均可引起恶心、呕吐、腹胀、腹泻等消化道反应，其中以四环素类、大环内酯类较突出。林可霉素类、氨苄西林、四环素等引起的伪膜性肠炎在临床大多无条件获得培养艰难梭菌的病原学依据，但大便镜检有时可见形大的革兰阳性杆菌，即使见大量的革兰阳性球菌，这种菌群失调的表现也可提示为伪膜性肠炎可能。
4.6 其他
臀部肌注青霉素致小儿类脊髓灰质炎样反应，可能与损伤坐骨神经有关。
大剂量静滴青霉素可引起冠脉水肿、缺血、EKG变化。加替沙星、司氟沙星、格帕沙星可致QT间期延长，与胺碘酮等使QT间期延长的药物合用更易发生。
氯霉素引起婴幼儿“灰婴综合征”、四环素类致黄牙、影响幼儿骨骼生长、四环素致婴幼儿颅压增高均已少见。
近年报道加替沙星引起血糖波动，在某些地区已发警报。
国内临床对药物不良反应的监测存在不少问题，应逐渐变被动发现到主动发现，及时进行处理。
参考文献
[1] 张永信.合理应用抗菌药物手册[M]. 上海:科技教育出版社，2005：13-134.
[2] 桑福德.桑福德抗微生物治疗指南[M]. 39版. 北京：中国协和医科大学出版社，2009：78-95.
（收稿日期：2012-01-31）