摘要：阿尔茨海默病(Alzheimer,s disease，AD)是以认知功能障碍和记忆损害为主要临床特征的神经退行性疾病，其病理变化之一是患者脑内的神经炎性斑(老年斑) ，主要成分为细胞外β-淀粉样蛋白(amyloid protein β,Aβ) 的沉积，而Aβ又由淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP) 经序列水解而来。研究表明，Aβ可能是各种原因诱发AD的共同通路，是AD 形成和发展的关键因素，因此本文以Aβ为靶标，对其产生、神经毒性及中药多靶点抗AD 作用的研究进展进行综述。
关键词：β-淀粉样蛋白；阿尔茨海默病；多靶点；神经毒；中药治疗
中图分类号：R277.75文献标识码：A文章编号：1673-7717(2012)03-0488-05
Against Research Progress of Beta Amyloid Protein in the Role of Alzheimer
Disease and Traditional Chinese Medicine Therapy by Multiple Targets
HU Hai?yan
(The Second Clinical College of Wenzhou Medical College，Wenzhou 325003,Zhejiang,China)
Abstract:Alzheimer"s disease (Alzheimer"s disease，AD) is cognitive impairment and memory impairment as the main clinical features of neurodegenerative diseases. One of pathological changes was the brain in patients with neuritic plaques (senile plaques). The main component was extracellular amyloid beta protein (amyloid protein A beta,Aβ) deposition, while the amyloid precursor protein (amyloid precursor protein, APP) is hydrolyzed to the A beta by sequence. Research shows that A beta may be various reasons induced AD common pathway and the key to AD formation and development, therefore, this paper, based on A beta as a target reviewed its generation, neurotoxicity and multiple targets of anti AD effects by traditional Chinese medicine therapy.
Key words:β-amyloid protein；Alzheimer disease；multiple target；nerve poison；traditional Chinese medicine therapy
阿尔茨海默病（Alzheimer"s disease,简称AD）是老年痴呆中最常见的一种类型，主要临床特征是患者出现智力、记忆力、感觉定向的不可逆的退化，其特征性的病理改变主要有老年斑（senile plaque，SP），神经元纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFT)，神经元大量丢失。而SP的核心成分为β-淀粉样蛋白（β-amyloid,Aβ），由39～43个氨基酸组成，因此，目前普遍认为聚集状的Aβ具有神经毒性，越来越多的证据证明Aβ在脑内沉积是AD早期的主要病理变化[1-2]。
1Aβ的级联假说
Aβ级联假说认为，Aβ是AD发病的核心环节，其异常分泌和产生过多都会导致出现AD的相关病理学改变，而减少Aβ的形成、抑制Aβ沉积是防治AD的根本途径[3]。
1.1Aβ的结构
Aβ是β-淀粉样前体蛋白( amyloid p recursorp rotein,APP)的一个肽段，含有39～42氨基酸的多肽，因在三维结构中呈β折叠，故称“β-淀粉样蛋白”。Aβ具有较强的自聚性，容易形成极难溶解的沉淀，为老年斑的主要成分，是AD的神经病理学标志，研究证明，凝集态的Aβ和寡聚态的Aβ1-42都具有神经毒性[4-5]。故抑制Aβ的聚集和淀粉样纤维形成可能是AD病因治疗的靶点之一。
1.2Aβ的产生
Aβ是由APP通过蛋白酶裂解形成的。APP位于第21号染色体上，含有19个外显子，是一个110～135kD的跨膜蛋白，广泛存在于全身组织细胞上，在脑组织的表达最高。APP有2个水解途径，产生不同的代谢产物：一是在β-和γ-分泌酶的共同作用下生成β-淀粉样多肽Aβ40和Aβ42。研究表明，Aβ42是一种不溶性多肽，更易形成斑块样的沉积，是老年斑的核心蛋白，而Aβ40则更易形成典型的纤维，起到延长的作用，Aβ42必须在Aβ40聚集的情况下才能聚集[6]；其二APP由α-分泌酶在Aβ序列16～17位氨基酸之间水解，产生可溶性αAPPs和C83片段多肽。C83再经γ-分泌酶作用产生较小的片段P3和AICD。目前已知αAPPs具有神经营养作用，起到保护神经细胞作用，与学习、记忆功能有关[7-8]。
1.3Aβ的降解
脑内Aβ的降解包括细胞外降解、细胞内吞和血脑屏障（BBB）转运出脑3条途径。有资料表明AD的发生与脑内Aβ清除减少有关。Aβ过量生成或清除减少，可以使αAPPs减少。Aβ的跨BBB转运决定其在中枢神经系统中的溶解度，对Aβ的神经毒性有影响[9-10]。
2Aβ的神经毒性
Ａβ的神经毒性在ＡD的发病过程中起着重要。Kowall等［11］曾报道，给实验动物脑内灌注Ａβ，发现注射局部发生坏死、神经元凋亡和胶质增生。而动物实验则显示，Ａβ对神经元的作用与其状态有关［12］。在溶解的状态下Ａβ能促进神经突生长，提高神经元的存活率，保护神经元。而沉积状态下的Ａβ对神经元呈毒性作用，引起ＡＤ病理改变――神经突退缩和神经元变性［13］。因此，Ａβ在AD病变中起到了中心和共同通道的作用。也成为药物治疗AD的有效靶点。
2.1对神经元凋亡的影响
神经元凋亡是Aβ毒性作用引起AD的重要病理学机制。细胞凋亡过多会引起退行性变。有研究表明，产生AD的细胞凋亡机制与Aβ的过量表达、氧自由基损伤、半胱氨酰天冬氨酸特异性蛋白酶（cysteinyl aspartate-specifioprotease,caspase）激活、早老蛋白基因突变、细胞周期中各种调节因素异常等有关[14]。Ａβ还能通过改变线粒体膜的通透性，导致细胞色素C（cytochromo C，cyt C）由线粒体释放入胞浆，同时与凋亡蛋白酶激活因子（apoptotic protease activating factor1，Apaf-1）、神经生长因子（nerve growth fator，NGF）的低亲和力受体p75、RAGE等相结合，参与激活caspase通路而诱导细胞凋亡[15]。有实验表明，将Aβ1-40分别注入野生小鼠和caspase3基因缺陷小鼠脑内海马区，caspase3基因缺陷小鼠脑对神经元细胞的保护呈现基因剂量效应，而野生小鼠脑海马区神经元大量缺失[16]。
2.2对胆碱能神经系统的影响
学习、记忆障碍是AD早期的主要表现，而脑内的乙酰胆碱（Ach）被认为与近期记忆有关。研究表明，AD患者基底前脑区的胆碱能神经元丢失，胆碱能乙酰转移酶（chAT）和乙酰胆碱酯酶（AchE）活性明显降低，导致Ach的合成、储存和释放减少，皮质受体数目也相应减少，从而产生痴呆[17-18]。Aβ引起胆碱能神经系统的损害的机制主要有：①促进神经元释放胆碱至细胞内胆碱耗竭；激活tau蛋白激酶1，使丙酮酸脱氢酶磷酸化，减少丙酮酸转化为乙酰辅酶A，乙酰辅酶A是合成ACh的原料，因此减少ACh的合成；②抑制神经内源性ACh的释放，抑制细胞对高亲和力胆碱的摄取；③促进胆碱能神经细胞膜钾离子通道开放,K+外流，导致细胞死亡；同时，Aβ作用于L型电压依赖性钙通道,使细胞内Ca2+浓度增加,使AChE异常表达；④损害M受体与G蛋白的偶联，阻断M受体激动后的信号转导；⑤使AChE降解速度减慢[19-22]。
2.3对氧化应激与自由基的影响
在AD的形成过程中，氧化应激起着重要的作用。在脑内，自由基的产生和消除的速率维持着一种动态平衡。当Aβ堆积时，这种平衡被破坏。研究表明，APP断裂出Aβ时，释放出自由基，使神经细胞脂质过氧化，损伤膜蛋白，从而影响神经细胞膜结构与功能。当高浓度的Aβ作用于原代培养的神经元，电镜下，可明显看到细胞膜结构的破坏和快速崩解。同时，Aβ通过进展性糖基化终产物受体（RAGE）激活胶质细胞释放炎症因子，并产生自由基，使一氧化氮（NO）、白细胞介素1（IL-1）和肿瘤坏死因子（TNF）等表达增加，释放到细胞外，作用于邻近的小胶质细胞的c-Fos受体，诱导细胞清道夫受体和ApoE4表达增强，而M-CSF可以激活小胶质细胞增殖、迁移，产生更高水平的活性氧（ROS），形成神经炎斑，使神经元功能丧失，甚至死亡。有实验表明，连续注射Aβ42二周，大脑海马、皮质、黑质等部位的抗氧化物质如超氧化物歧化酶（SOD)、谷胱甘肽（GSH）等减少[23-25]。因此，Aβ可以看作是氧化应激与AD脑细胞死亡之间的偶联因子。
2.4对细胞内钙稳态性的影响
Ca2+是机体的第二信使之一，细胞内外Ca2+的稳定对细胞发挥正常生理功能十分重要，当Ca2+平衡被破坏，就会改变信号转导系统。AD患者脑内存在Ca2+稳态失衡，细胞内Ca2+含量明显增加。研究表明，Aβ能在细胞膜上形成极小的隧道，破坏K+通道，使Ca2+通透，导致大量细胞外Ca2+内流，使细胞内Ca2+超载，破坏了神经元内Ca2+稳态。其后果，一方面损伤了氧化磷酸化，另一方面引起钙依赖性ATP酶超常活动，导致细胞能量不足而衰竭，同时，细胞内Ca2+超载还促进脂质过氧化和自由基生成，加剧细胞损伤。抗氧化剂和自由基清除剂通过阻止Aβ引起的细胞内Ca2+超载而提高AD患者的记忆和学习功能[26-28]。
2.5对炎症免疫的影响
Aβ通过慢性免疫炎症应答对神经元细胞产生毒性作用。SP内含有补体、急性期蛋白、激活的小胶质细胞等炎性标记物。实验研究表明，Aβ能使Meynert核、海马区和皮质区的神经胶质细胞增生，分泌多种细胞因子，如IL-1、L-6、TNF-ａ等，产生炎性介质，其中一些反过来诱导更多的小胶质细胞活化，导致神经细胞损伤。在Aβ沉积部位，活化的小胶质细胞吞噬清除Aβ，过度表达的IL-1和IL-6能增加APP的合成，使APP过高表达，形成恶性循环。有实验表明，IL-6对体外培养的神经元无明显损伤，但在Aβ存在的情况下，IL-6对神经元的损伤大于Aβ单独处理组。细胞因子可引起炎症反应，老年斑不能直接造成学习、记忆障碍，但可以引发炎症反应，对突触功能和学习记忆造成损伤。此外，AD患者的Aβ抗体增加，体液免疫应答增强，亦促进神经元变性[27，29-31]。
3中药多靶点对抗Aβ的作用
3.1对Aβ生成的影响
3.1.1抑制 APP 的过度生成AD患者脑神经元中APP 基因过表达，导致Aβ过度生成和沉积。高洁等[32]采用D-半乳糖致亚急性衰老合并Meynert 核损毁制作拟AD大鼠模型，研究补肾益智方对模型大鼠脑内APP 的影响。发现补肾益智方能显著降低拟AD模型大鼠脑内顶叶皮质、海马CA1 区、齿状回APP免疫阳性神经元的细胞数、积分光密度值。罗焕敏等[33]采用腹腔注射D-半乳糖和灌胃三氯化铝(AlCl3)制备拟AD小鼠模型，结果显示AD小鼠脑内APP基因表达明显。而海风藤提取物(HS2)能够抑制APP基因的转录，降低APP mRNA的含量，并有一定量的效关系。此外，罗焕敏等[34]还利用脂多糖(L PS)诱导的C6细胞株进行的体外实验亦发现人参皂甙Rg1能提高L PS处理的C6细胞存活率，使细胞内APP的表达降低。上述研究表明，中药对各种因素所制备的AD模型的APP的表达有下调作用。
3.1.2调节APP的裂解在APP裂解过程中，有3个主要的分泌酶，其中α分泌酶是APP非Aβ源加工的分泌酶,β分泌酶是Aβ形成的限速酶，γ分泌酶是Aβ形成的关键酶。研究表明，通过上调α分泌酶活性，或下调β、γ分泌酶活性，有可能对Aβ的产生起到调节作用。张癸荣等[35]利用大鼠海马孵育模型，研究红花黄酮对海马脑片释放分泌型β-淀粉样前体蛋白(sAPP)的影响，结果显示红花黄酮对sAPP分泌量的调节呈现出双向性作用:小剂量促进，大剂量则抑制sAPP释放。王蓉等[36]在研究中药救脑益智胶囊对D-半乳糖老化小鼠海马神经元Aβ及其相关蛋白表达的影响中发现，中药可改善模型动物中β位点剪切酶、内质网Aβ结合蛋白和早老蛋白的表达水平，Aβ的表达水平亦明显降低，并与上述蛋白显著相关。
3.1.3抑制Aβ的聚集有研究表明，可溶性Aβ是相对无毒的，可溶性Aβ聚集成不溶性Aβ才具有更强的毒性。庾照学等[37]从茶叶中提取的抗氧化剂TA9901对Wistar大鼠注入脑内的Aβ1～40纤维形成有明显的干预作用，能减少老化鼠脑中淀粉样颗粒的大小和密度，显示TA9901对脑内淀粉样颗粒沉积有抑制作用。张建民等[38]用中药复方制剂(含熟地、石菖蒲、远志等7味中药)进行了研究，发现其对注入Wistar大鼠脑内的Aβ1～40纤维形成有明显干预作用，能够明显降低PDAPPV717I转基因小鼠脑组织内淀粉样蛋白沉淀,从而明显地改善PDAPPV717I转基因小鼠的认知功能和记忆能力。
3.2对Aβ清除的影响
正常情况下，脑内Aβ的产生、降解和清除是一个动态平衡过程，新产生的Aβ很快被清除。在各种因素的作用下，如与Aβ生成相关的基因突变导致Aβ过度生成，或Aβ的降解清除通路发生障碍等，平衡就被打破，导致Aβ聚集和沉积。陈勤等[39]研究知母皂苷元(ZMS)对单侧基底核内联合注射Aβ25～35片段和兴奋性氨基酸建立的拟痴呆大鼠模型脑内Aβ沉积及胆碱能系统功能的作用，发现ZMS组动物脑片Aβ沉积斑块面积和数量明显较模型组减少，Aβ沉积斑块周围及较远区域神经细胞数量明显增多，细胞形态恢复较好。
3.3对Aβ毒性的影响
3.3.1对神经元凋亡的影响罗喜荣等[39]以慢性铝中毒法制备AD大鼠模型，用末端转移酶标记技术( TUNEL法)观察AD大鼠海马和皮质内细胞凋亡水平，发现天参益智方治疗组海马和皮质神经细胞凋亡数明显减少，对AD模型大鼠神经细胞凋亡起抑制作用。谢宁等[40]研究表明，地黄饮子对Aβ25～35所致体外海马神经细胞凋亡有抑制作用，其机制可能是通过升高受损海马神经元bcl-2/ bax的比值，抑制线粒体释放细胞色素C，控制caspase-3的激活有关。
3.3.2对胆碱能系统和神经递质受体的影响研究发现，许多中药可通过提高ChAT含量和活性，抑制AChE活性，而增加ACh含量，也可以通过增加中枢M胆碱受体的数量和密度来改善AD的症状。陈勤等[41]研究远志皂苷对大鼠脑内右侧基底核内联合注射Aβ1～40和鹅膏蕈氨酸建立AD大鼠模型的作用中发现，远志皂苷给药60天后，能明显提高AD大鼠的学习记忆能力，显著升高脑内M受体密度和增强ChAT活性，能有效抑制脑AChE活性，改善痴呆模型大鼠的学习记忆能力。刘志承等[42]研究表明，补肝养髓方能显著增强中枢胆碱乙酰转移酶活性，增高大脑皮质和海马胆碱能纤维密度，而且其作用呈现出量效相关关系。
3.3.3抗氧化、清除自由基自由基及其引发的脂质过氧化作用参与神经元的损害，引起神经元和胶质细胞生物膜及亚细胞结构的破坏，使血管内皮细胞膜的过氧化，导致血管通透性的改变。清除自由基，降低体内过氧化脂质的药物对延缓衰老和预防痴呆有重要的作用。银杏提取物(Egb):Egb761中的双黄酮类化合物和萜类能降低Aβ诱导的NO细胞毒性，保护神经细胞，提高注意力和短时记忆等认知功能，对轻度、中度原发性痴呆有明显疗效。银杏内酯是从银杏中分离出的一个萜类化合物，能够降低脑组织脂质过氧化产物丙二醛(MDA)、NO含量，增强SOD活性[43-44]。地黄饮子可以通过减少一氧化氮合酶(NOS)的高度激活，阻止NO过量生成，还能通过调节SOD、过氧化氢酶和还原型谷胱甘肽的活性起到间接的抗氧化作用[45]。红景天能够减少超氧化物歧化酶Ⅰ氧化蛋白含量，抑制淀粉样前体蛋白C100转基因小鼠血清及大脑的氧化应激反应水平，部分对抗Aβ的神经毒性[46]。
3.3.4调节钙稳态失衡神经细胞内钙稳态失调和自由基代谢异常是神经元损伤、凋亡的关键。一般认为，它们是急性和慢性神经退行性病致细胞凋亡的“最后共同通路”。芹菜甲素具有钙离子拮抗剂作用，能抑制诱生型一氧化氮合酶(iNOS)，保护脑细胞。中药中提取出的双苄异喹啉类物质，如粉防己碱、小檗碱、川芎嗪和白花前胡丙素等对钙通道有阻滞作用[47]。
3.3.5对神经元再生的影响张孟仁等[48]发现用中药“脑复聪”治疗的Aβ25-35痴呆模型小鼠的海马齿状回Brdu阳性细胞明显增多，提示中药可促进新的细胞增殖。魏昌秀等[49]研究在原代培养的大脑皮质及海马神经细胞培养液中加入老化处理后具有神经毒性的Aβ25～35的同时，加入一定浓度的脑还丹含药血清，发现脑还丹含药血清能够明显增加细胞的存活率，促进神经细胞面积的增大及突起长度的增加，提示脑还丹对Aβ所致的神经元的损害具有保护作用。
4结语
综上所述，虽然ＡＤ的起因学说众多，但其病理特点提示Ａβ与ＡＤ的发病密切相关：⑴Ａβ是老年斑的核心成分；⑵Ａβ多途径引起神经毒性反应；⑶针对Ａβ的多靶点治疗研究取得一定成果。目前，大量临床及基础研究均针对Ａβ毒性作用已经是ＡＤ研究的热点，靶点研究主要针对Ａβ整个代谢及作用过程，包括抑制生成、促进清除、抑制聚集和沉积及抑制其神经毒性作用。但就目前研究的结果看，由于Ａβ在ＡＤ发病进程中涉及面过于广泛，临床上很难找到其准确的切入点。但是从中药对AD的防治研究已取得的的效果来看确有实际研究价值,研究者可以充分利用中药多途径、多方式、多靶点且不良反应小的优势，通过影响中枢胆碱能系统和神经递质受体、抗氧化、抗自由基损伤等多个途径对抗Aβ的毒性作用，实施以Aβ为靶标的AD治疗策略,直接干预AD的病理过程,从而阻止AD病变的发生和发展。
参考文献
［1］Malin D H, CrothersM K, LakeJ R,et al. Hippocampal injections of amyloid β-Peptide 1-40 impair subsequent one-trial/day reward leaming[J]. NeurobioLeamMern,2001, 76(2)：125-127.
［2］Moir R D, Tanzi R E LRP-mediated clearance of Abta is inhibited by KPI-containing is form of APP[J]. Curr AlzheimerRes,2005,2(2)：276-280.
［3］HARDY J , SELKOE D J. The amyloid hypothesis of Alzheimer,s disease：progress and problems on the road to therapeutics[J]. Science, 2002, 297: 353-356.
［4］White J A.Manelli A M.Holmberg K H.Van Eldik L J.Ladu M J.Differential effects of oligomeric and fibrillar amyloid-beta1-42 on astrocyte-mediated inflammation[J].Neurobiol Dis.2005,18:459-465.
［5］Tamagno E.Bardini P.Guglielmotto M.Danni 0.Tabaton M.The various aggregation states of beta-amyloid1-42 mediate different effects on oxidative stress, neurodegeneration, and BACE-1 expression[J].Free Radic Biol Med, 2006,41:202-212.
［6］NGUYENPV,WOON H.Regulation of hippocampal synaptic plasticity by cyclic AMP-dependent protein kinases [J]. Prog N eurobiol, 2003,71(6):401-437.
［7］STEINTD,ANDERSNJ，DECARLIC，et al. Neutralization of transthyretin reverses the neuroprotectiveefects of secreted amyloid precursor protein (APP) in APPsw mice resulting in tau phosphorylation and loss of hippocampal neurons: support for the amyloid hypothesis［J］. J Neurosci,2004,24(35):7707-7717.
［8］Tebbenkamp A T.Borchelt D R. Protein aggregate characterization in models of neurodegenerative disease[J].Methods Mol Biol,2009,566:85-91.
［9］Yi L.C hui D H. Markers in the cerebrospinal fluid of Alzheimer"s disease diagnosis[J].Nerv Dis Ment Health，2007,412:265-272.
［10］Ito K,Ishibashi K,Tomiyama T,et al.Oligomeric amyloid beta-protein as a therapeutic target in Alzheimer"s disease:its significance based on its distinct localization and the occurrence of a familial variant form[J].Curr Alzheimer Res,2009,6:132-136.
［11］Kowall N W,Beal M F,Busciglio J,et al.An in vivo model for the neurodegenerative effects ofβ-amyloid and protection by substance P[J].Proc Natl Acad Sci USA,1991,88:7247-7251.
［12］Calhounl M E,Wiederhold K H,Abramowski D,et al.Neuron loss in APP transgenic mice[J].Nature,1998,395:755-756.
［13］Bates K A,Sohrabi H R, Rodrigues M,et al.Association of cardiovascular factors and Alzheimer"s disease plasma amyloid-beta protein in subjective memory complainers[J].J Alzheimers Dis,2009,17:305-318.
［14］Zhang C,Browne A,Kin D Y,et al.Famlial Alzheimer"s disease mutations in presenilin 1 do not alter levels of the secreted amyloid-beta protein precursor generated by beta-secretase cleavage[J].Curr Alzheimer Res,2010,7:21-26.
［15］Verdier Y, Zarandi M , Penke B. Amyloid beta-peptide interactions with neuronal and glial cell plasma membrane binding sites and implications for Alzheimer"s disease[J ] . J Pept Sci, 2004,10(5):229-248.
［16］Takuma H, Tomiyama T, Kuida K, et al.Amyloid beta peptide induced cerebral neuronal loss is mediated by caspase-3 in vivo〔J〕.J Neuropathol Exp Neurol,2004，63(3):255-61.
［17］Wu M N,Li X Y,Guo F,et al.Involvement of nicotinic acetylcholine receptors in amyloid beta-fragment-induced intracellular Ca+ elevation in cultured rat cortical neurons[J].Sheng Li Xue Bao,2009,61:517-525.
［18］Piccard I M,Conginu D,Squassina A,et al.Alzheimer"s disease:case-control association study of polymorphisms in AchE，ChAT and BchE genes in a Sardinian Sample[J].Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet,2007,144:895-899.
［19］KIM HC，YAMADA K，NITTA A,et al. Immunocy to chemical evidence that amyloid beta impairs endogenous an taoxidant systemsin vivo [J].Neumseience,2003,119(2):339.
［20］HEPPER FL, GANDY S,MCLAURIN. Current status and perspectives on the development of therapeutic agents for Alzheimerg disease [J]. Nippon Yakurigaku Zasshi,2004,123(6):421.
［21］QIU Z, GRUOL DL. Interleukin - 6,beta amyloid peptide and NMDA interactions in rat cordcal neurons[J]. J Neuroim munol,2003,139(1-2):51.
［22］STEPHAN A，LAROCHE S，DAVIS S. Learning deficits and dysfunctional synaptic plasticity induced by aggregated amyloid deposits in the dentate gyrus are rescued by chronic treatment with in domethacin [J].Eur J Neurosci,2003,17(9):1921.
［23］Rodrigo J,Fernandez-Vizarra P,Castro-Blanco S,et al.Nitric oxide in the cerebral cortex of amyloid-precursor protein(SW) Tg2576 transgenic mice[J].Neuroscience,2004,128:73-89.
［24］Andersen J K.Oxidative stress in neurodegeneration:cause or consequence[J].Natu Rev Neurosci,2004,5:S18-S25.
［25］冯荣芳，冯亚青，吕佩源.阿尔茨海默病动物模型研究进展[J].脑与神经疾病杂志，2008,16:724-726.
［26］Selkoe D J. Biochemistry and molecular biology of amyloid beta-protein and the mechanism of Alzheimer,s disease[J].Handb Clin Neurol,2008,89:245-260.
［27］Ondrejcak T,Klyubin I,Hu N W,et al.Rowan M J. Alzheimer,s disease beta-protein and synaptic function[J].Neuromolecular Med,2010,12:13-26.
［28］Feng Z,Zhang J T. Protective effect of melatonin on beta-amyloid-induced apoptosis in rat astroglioma C6 cells and its mechanism[J]. Free Radic Biol Med,2004,37 (11):1790-1801.
［29］Halle A,Hornung V,Petzold G C,et al.The NALP3 inflammasome is involved in the innate immune response to amyloid-beta[J].Nat Immunol,2008,9:857-865.
［30］Aisen P S.The inflammatory hypothesis of Alzheiner disease:deae or alive[J].Alzheimer Dis Assoc Discord,2008,22:4-5.
［31］Qiu Z.Gruol D L.Interleukin-6,beta-amyloid peptide and NMDA interactions in rat cortical neurons[J]. J Neurormmunol,2003,139:51-57.
［32］高洁,赖世隆,饶燕.补肾益智方对Alzheimer病模型大鼠脑内β-淀粉样前体蛋白的影响[J].中国中西医结合杂志,2002 ,22(9) :677-679.
［33］罗焕敏,肖飞,李晓光.广东海风藤提取物对痴呆鼠脑内β-淀粉样前体蛋白基因表达的影响[J].中国老年学杂志,2003,23(6):360-361.
［34］罗焕敏,邓惠,黄丰.人参皂苷Rg1对脂多糖诱导的C6细胞株淀粉样前体蛋白和脑啡肽酶表达的影响[J].中国病理生理杂志,2004,20(6):1042-1045.
［35］张癸荣，高登莲，曹龙光，等.红花黄酮对孵育海马脑片分泌型淀粉样前体蛋白释放的影响[J].中国药学杂志,2004，39(1):30-32.
［36］王蓉，赵志炜，张景艳，等.救脑益智胶囊对D-半乳糖老化小鼠海马神经元Aβ及其相关蛋白表达的影响[J].中国神经免疫学和神经病学杂志，2004,11(3):135-139.
［37］庾照学，汪华侨，袁群芳，等.抗氧化剂TA9901抑制加速老化鼠脑淀粉样颗粒的沉积[J].解剖学报,2002,33(1):28-32.
［38］张建民，胡愉，王红，等.中药复方CHPII对PDAPP717I转基因小鼠脑组织病变的影响[J].解剖学报，2005，35(6):622-625.
［39］罗喜荣，李红艳，郝小燕，等.天参益智方对老年性痴呆模型大鼠神经细胞凋亡的抑制作用[J]. 时珍国医国药，2007,18 (9):2127-2129.
［40］谢宁，邹纯朴，牛英才，等.地黄饮子对海马神经元AD模型细胞凋亡的调控作用[J].中国实验方剂学杂志，2004，10(4):29-39.
［41］陈勤，曹炎贵，张传惠.远志皂甙对β-淀粉样肽和鹅膏覃氨酸引起胆碱能系统功能降低的影响[J].药学学报,2002,137(12):913-915.
［42］刘志承，吴正治，李明，等.补肝养髓方对自发阿尔茨海默病模型中枢胆碱能系统活性的影响[J].中西医结合心脑血管病杂志,2004,2(7):402-404.
［43］Bastianetto S, Zheng WH, Quirion R. The Ginkgo bilobaextract ( EGb 761 ) protects and rescues hippocampal cells against nitric oxide-induced toxicity: involvement of its flavonoid constituents and protein kinase C[J].J Neurochem,2000,74(6):2268-2277.
［44］Mc Kenna DJ,Jones K, Hughes K. Efficacy, safety,and use of ginkgo biloba in clinical and preclinical applications[J].Altern Ther Healt h Med,2001,7(5):70-86,88-90.
［45］谢宁，邹纯朴，周妍妍，等.地黄饮子脑脊液对离体神经元AD模型自由基损伤的保护作用及其相关酶的影响[J].中医药信息,2003,20(6):59-61.
［46］朱爱琴，Qiao-xinLi，张鑫生，等.红景天对阿尔茨海默病APP-C100转基因小鼠的影响[J].中国老年学杂志,2004,24(7):530-533.
［47］任振华，李光武.中药有效成分治疗老年性痴呆的研究进展[J].中成药,2004,26(12):1054-1056.
［48］张孟仁，左萍萍，李学坤，等.β-淀粉样肽对小鼠海马神经发生的影响及中药的干预作用[J] .中国康复理论与实践,2003 ,9(7) :390-393.
［49］魏昌秀，李庆明，傅玉如.中药复方脑还丹对Aβ诱导的大脑皮质和海马神经元损害的保护作用研究[J].中国实验方剂学杂志,2004,10(3):18-20.