【摘要】 他汀类药物为3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂。其具有药理作用主要包括：抗炎、改善血管内皮舒张功能、抗氧化、稳定动脉粥样硬化斑块等；用于临床是因为有降低胆固醇、治疗心脑血管疾病等作用；然而随着临床实践及科学研究的不断深入,发现他汀类药物还具有治疗糖尿病肾病、治疗阿尔茨海默症、抗肿瘤作用、神经保护作用、免疫系统保护作用、减少脓毒血症的发生率等临床新热点作用。本文从药理作用、临床应用，研究新热点作用简述他汀类药物的多效性。?
【关键字】 他汀类药物；多效性?
【中国分类号】 R972【文献标识码】 B【文章编号】 1044-5511（2012）02-0053-02??
他汀类药物(statins)是羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，此类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面(主要为肝细胞)低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低。他汀类药物还可抑制肝脏合成载脂蛋白B-100，从而减少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌。 ?
他汀类药物分为天然化合物(如洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀)和完全人工合成化合物(如氟伐他汀、阿托伐他汀、西伐他汀、罗伐他汀、pitavastatin)是最为经典和有效的降脂药物，广泛应用于高脂血症的治疗。?
他汀类药物始以降胆固醇药物问世。1994年4S(Scan-dinavian Simvastatin Surviaval Study)报告首次证明服用他汀类药物可以减少心血管事件危险,降低冠心病死亡率,并能够减少总死亡率和中风的风险。随后心血管疾病一级预防的WOSCOPS(普伐他汀对男性高胆固醇血症预防冠心病)研究和AFCAPS/TexCAPS(洛伐他汀预防冠心病)研究、二级预防的CARE(普伐他汀用于急性心肌梗死后)研究和LIPID(普伐他汀对缺血性心脏病长期干预)研究一致显示,他汀类药物显著降低血胆固醇水平,明显减少致死性和非致死性冠心病事件,减少心血管死亡,具有明显的心血管保护作用,而不增加肿瘤的发病率及病死率。这一发现,确立了他汀类在心血管疾病防治中的地位,他汀类药物得以在心血管疾病防治中广泛应用。他汀类药物的临床应用,使动脉硬化斑块逆转成为可能,获得了明显改善心血管疾病预后的巨大成效,被业内认为堪比发现青霉素的成就,因此被誉为"他汀革命"。?
本文在查阅整理并总结大量他汀类药物相关的国内外文献的基础上，从他汀类药物多效性的药理作用、临床应用及其热点研究等方面做一综述。?
1.他汀类药物的药理作用?
1.1抗炎特性:炎症介导了动脉粥样硬化( atherosclerosis, As)起始、进展以及最终的血栓并发症的全过程。炎症是动脉粥样硬化始动和发展的重要因素之一［1］,炎症也是诸多疾病病理变化的本质,炎性反应是疾病发生发展的重要机制。在感染性疾病动物模型和临床研究中,人们发现多种他汀类药物治疗能够延长脓毒血症小鼠存活时间［2］,降低菌血症患者的死亡率。而对比同等严重程度的多脏器功能衰竭患者,他汀类药物治疗明显降低死亡率［3］。此外,他汀类药物临床应用于多种自身免疫性疾病如桥本甲状腺炎、顽固性类风湿性关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮等治疗均有获益已屡有报告。CARE试验显示,普伐他汀可减轻炎症反应,且不依赖于降低胆固醇的效果。AFCAPS/TexCAPS试验显示,在无急性冠状动脉事件的患者中,他汀类药物也可降低hs-CRP水平。MIRACL试验显示，应用阿托伐他汀16周,急性冠脉综合征(ACS)患者的CRP降低34%。因此, 以上研究显示,他汀类药物可有效减轻全身性和血管的炎症反应 ［4］。?
1.2改善内皮舒张功能：内皮细胞在维持正常血管张力和预防血栓形成中起重要作用。高醇血症损害内皮功能,内皮功能受损是动脉粥样硬化最早期的特征之一, 甚至在冠状动脉造影还未发现病变之前即可出现。内皮功能受损的一个重要特征就是内皮细胞源性NO的合成、释放和激活明显受损。内皮源性NO介导血管舒张,抑制血小板聚集和血管平滑肌细胞增殖,并可抑制内皮细胞和白细胞的相互作用。超氧化物阴离子灭活NO限制了NO的生物利用度,并产生硝酸盐耐药性、血管收缩和高血压。急性清除血浆中的LDL可改善内皮依赖性血管舒张功能,这显示他汀类药物恢复内皮细胞功能部分是降低血浆胆固醇水平所致。然而,内皮功能的恢复在血浆胆固醇水平明显降低之前即可产生,这显示内皮功能的改善还存在其他机制。他汀类药物通过刺激和上调内皮源性NO合成酶(eNOS)或降低氧化应激而增加NO的生物利用度。他汀类药物也可增加t-PA的表达,抑制ET-1的表达。因此,他汀类药物在存在动脉粥样硬化危险因素时,可产生许多有益的内皮细胞作用,并减轻内皮功能受损［5］。基础研究发现,他汀治疗除了通过增加NO合成改善内皮细胞功能外,还可通过减少ET-1的合成来改善内皮功能［6］,其机制是通过抑制ET-1前质mRNA的表达而显著减少血浆中的ET-1浓度。?
1.3抗氧化作用：他汀类药物可通过抗氧化作用产生改善左室重构的作用,在此病理过程中活性氧(SOD)起着重要的作用,SOD活力反映了机体清除氧自由基的能力,可通过直接和间接方式介导细胞凋亡,刺激心肌细胞生长,使成纤维细胞出现明显的增殖现象。有研究显示,阿托伐他汀可降低血清及心肌组织SOD活力,从而改善心肌梗死后的左室重构；在原发性高血压大鼠模型中，阿托伐他汀明显增加抗氧化分子水平［7］；普伐他汀预防动脉粥样硬化的抗氧化机制之一可能是通过减少诱导型一氧化氮合酶致32NT 减少来实现的。另有研究表明他汀类药物可能通过磷脂酰肌醇 3-激酶/Akt(PI3K/Akt)途径和内皮一氧化氮合酶(eNOS)信号途径可增强 EPCs 抗氧化、抗衰老、促增殖与迁移能力［8］。?
1.4稳定动脉粥样硬化斑块：斑块破裂是急性冠状动脉综合征的主要原因。在动脉粥样硬化病变的脂质核心中含有高度致栓性物质,这些物质通过纤维帽与血流相隔。纤维帽发生撕裂、腐蚀和溃疡可导致血栓形成。巨噬细胞可降解含有胶原的纤维帽,其在动脉粥样硬化斑块的进展和稳定性方面有着重要作用。斑块基质降解在富含巨噬细胞区域最为活跃。通过激活巨噬细胞分泌蛋白溶酶,如基质金属蛋白酶(MMPs),可使纤维帽变薄。纤维帽变薄将导致斑块失去稳定性,发生破裂,进而形成血栓,最终发生急性冠状动脉综合征。?
他汀类药物可通过胆固醇依赖性和非依赖性机制抑制MMPs的表达。然而,非胆固醇依赖性机制或巨噬细胞的直接作用在早期即可出现。因此,他汀类药物稳定斑块是通过降低脂质水平、减少巨噬细胞聚集和MMPs生成而综合实现的［9］。?
2.他汀类药物的临床作用?
2.1降低胆固醇:近年来他汀类药物具有迅速降低异常高的总胆固醇(TC)22%- 42%、降低低密度脂蛋白-胆固醇(LDL- C) 27%- 55%、降低甘油三酯(TG)10%-35%、升高高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)4%-8%的疗效。?
2.2治疗心血管疾病:(1)他汀类药物对冠心病的影响及在冠状动脉介入治疗(PCI)中的应用(2)在冠心病防治史上具有里程碑意义的 5 项大规模临床试验［10］，西苏格兰冠心病预防研究(WO-SCOPS)、美国空军得克萨斯冠状动脉粥样硬化预防研究(AFCAPS/TexCAPS)、冠心病二级预防的北欧辛伐他汀生存研究(4S)、胆固醇和冠心病复发事件试验 (CARE)、 缺血性心脏病普伐他汀长期干预研究(LIPID)的结果证实：采用他汀类药物治疗可有效降低心血管事件的发生率和病死率，且不增加非冠心病死亡的危险性。早期的研究，如 4S、WOSCOPS、CARE 等都是与安慰剂相比。其后的研究，尤其是关于阿托伐他汀的研究针对特定的高危人群，将他汀的使用范围不断拓宽；同时，这些研究中不仅与安慰剂对照，还与常规治疗或活性药物对照。在此基础上，2005 年完成的 TNT 和 IDEAL 研究在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者中，证实更积极的他汀治疗可以进一步获益，支持了强化治疗的概念。大量临床试验显示，他汀类药物对 PCI患者具有心脏保护作用，可有效降低 PCI 术后不良反应发生率，并证实他汀治疗是 PCI 术后生存率提高的独立预测因子［11］。美国心脏协会指出他汀是一类神奇的药物，其对动脉粥样硬化的疗效如同青霉素治疗感染性疾病， 对冠心病患者要充分应用这类药物。(2) 他汀类药物在急性冠脉综合征中的应用:急性冠脉综合征(ACS)的发生取决于冠状动脉粥样斑块的类型和性质,而非斑块所致的管腔狭窄程度。此时冠脉斑块是易损斑块。大量研究证实,大约70%~80%的ACS是由轻、中度狭窄的冠状动脉斑块的破裂继发血栓形成所致,临床上可发生不稳定型心绞痛和急性心肌梗死(AMI)。ACS急性期在抗凝、抗栓、抗心肌缺血治疗的同时应积极进行调脂治疗,并通过他汀类药物的"多重效应"改善血管内皮功能、减少脂质过氧化,增加高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平,抑制其炎症反应,使粥样硬化斑块稳定,并通过抑制血小板聚集,减少凝血因子,增加纤溶抗血栓形成,可有效降低ACS患者急性期病死率和改善心肌缺血症状,明显改善ACS预后。目前主要在ACS急性期即开始应用他汀类药物。（3）对慢性心力衰竭的影响：慢性心力衰竭(CHF)是各种心脏疾病发展到终末期的表现。CHF公认的基本机制包括:神经内分泌的过度激活和心肌重塑。目前,拮抗神经内分泌激活和抑制心室重塑的药物(如β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、醛固醇拮抗剂等)已经作为CHF的基础治疗在临床上应用。Mozaffarian等［12］发现,CHF患者服用了他汀类药物后,病死率下降,生活质量改善,并减少了CHF恶化的住院次数。国外研究证实,扩张型心肌病患者应用辛伐他汀后,心功能改善,左室射血分数(LVEF)增加,同时血浆炎症因子(肿瘤坏死因子α、白细胞介素6浓度明显下降。提示他汀类药物可改善扩张型心肌病患者的心功能及抑制炎性因子［13］。有研究结果初步提示,阿托伐他汀可改善老年CHF患者的心功能,同时CHF患者的炎症因子CRP水平有显著下降。提示阿托伐他汀对CHF的治疗作用可能与抑制炎性因子有关。他汀类药物为临床CHF的防治提供了一个新的选择。（4）抗心律失常：他汀类药物可能对心肌电生理产生有益作用。他汀治疗后心脏猝死的相对危险性显著下降,而各种恶性心律失常是心脏性猝死的重要原因,因而提示他汀治疗可能具有直接和间接的抗心律失常作用。他汀治疗对于心律失常的影响已越来越受到人们关注。?
美国纽约斯隆-凯特灵癌症中心David Amar及其同事 ［14］的研究显示,肺部或食管切除术等胸部手术患者术前服用他汀可以降低手术后房颤的危险达1/3,令人感兴趣的是,他汀的这种保护作用独立于炎性因子C反应蛋白的水平。?
3.他汀类药物的临床研究新热点作用?
3.1. 他汀具有肾保护作用:他汀应用的早期就已发现,普伐他汀明显降低肾病综合征患者的血脂水平并减少尿蛋白。以后的TNT研究和GREASE研究的亚组分析均显示阿托伐他汀治疗可以改善冠心病患者的肾功能［15］,而入院前已应用他汀治疗的首次急性心肌梗死患者PCI后对比剂肾病的发生率明显降低［16］。实验研究发现,阿托伐他汀的肾脏保护作用亦独立于降血脂机制之外［17］。?
3.2他汀类药物的抗感染和抗类风湿作用:调查发现,他汀类药物治疗与脓毒血症和败血症危险降低相关。对败血症和感染患者有益,并可改善类风湿性关节炎患者的症状。有学者推测,他汀类药物的这些作用可能与其免疫调节和抗炎作用相关。Jerwood等［18］研究结果显示,辛伐他汀有明显的抗甲氧青霉素敏感菌作用,有较小程度的抗耐药金黄色葡萄球菌作用。Falagas等［19］研究提示,应用他汀类药物的感染患者病死率下降。?
3.3他汀类药物的神经保护作用:他汀类药物除有降低胆固醇作用外,还具有多种神经保护作用,包括增加缺血区脑血流、保护血管内皮细胞、减轻炎症和氧化反应、抗血栓、促进血管和神经再生、促进突触形成等作用。许多动物实验也证实,预先使用他汀类药物或在脑缺血急性期使用他汀类药物能使脑缺血模型动物神经功能缺损得到显著改善［20］。?
3.4他汀类药物对癌症的影响:美国阿纳海姆的研究人员有观察性试验发现,长期服用他汀类药物可降低男性患晚期前列腺癌的风险46%。美国密歇根大学综合肿瘤中心研究人员的研究发现使用他汀类药物5年,可以使患直肠癌的风险降低50%以上，但目前其机制并不清楚［21］。Krista M.等［22］在美国医学会杂志上发表了一篇关于他汀类药物治疗对癌症发生和癌症死亡的8943篇文献进行的汇总分析结果为在随机对照试验中，他汀类药物对癌症发生和癌症死亡的影响是中性的。?
近年来随着临床实践及科学研究的不断深入,发现他汀类药物还具有治疗糖尿病肾病、治疗阿尔茨海默症、神经保护作用、免疫系统保护作用、减少脓毒血症的发生率等临床新热点作用。总之,他汀类药物具有独立于降低胆固醇以外的作用,即多效性, 这种多效性可能对多种疾病有益。但目前还没有足够的证据支持他汀类药物多效性直接随着对他汀类药物基础药理作用和临床作用多效性的研究以及临床多领域的应用，必将为该药在今后多领域的预防治疗开辟更广阔的空间，使他汀类药物在临床治疗中的益处和地位更加确切。??
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