摘要：脑梗死(cerebral infarction，CI)是常见的脑血管疾病，严重影响人类的健康；动脉粥样硬化（atherosclerosis, AS）是脑梗死发生的一个重要因素，颈动脉粥样硬化斑块尤其是易损斑块的形成，是缺血性心脑血管病的共同基础；基质金属蛋白酶－2（MMP-2）可以对动脉粥样硬化斑块的纤维帽与基底膜产生裂解作用及参与血管内膜的炎性反应，其在血液中的病理性增高可影响动脉粥样硬化斑块的稳定性，是导致斑块破裂、引起脑梗死的关键因素之一，并对脑梗死的程度、预后有重要影响。
关键词：基质金属蛋白酶－2；动脉粥样硬化；斑块稳定性；脑梗死；炎症反应
中图分类号：R743文献标识码：A文章编号：1673-7717(2012)03-0457-03
Study On the Relationship Among MMP-2，Atherosclerosis And Cerebral Infarction
ZOU Wei1,LIU Zhi?yu2, SUN Xiao?wei1, TENG Wei1, JIA Ning2
(1.First Affiliated Hospital of Heilongjiang University of
Traditional Chinese Medcine, Harbin 150040,Heilongjiang,China;
2.Heilongjiang University of Traditional Chinese Medcine, Harbin 150040,Heilongjiang,China)
Abstract:Cerebral infarction is a common cerebrovascular disease，seriously affecting people"s health.Atherosclerosis is an important factor that causes cerebral infarction. Carotid atherosclerotic plaques especially vulnerable plaques form, is the common basis of ischemic cerebrovascular disease.Matrix metallo proteinases-2 can crack fibrous cap of atheromatous plaque and basement membrane，and participate in the lining of the blood vessels inflammatory reaction.The increase of MMP-2 content in the blood is one of the key factors that can affect the stability of the atherosclerotic plaque, and cause plaque fracture and cerebral infarction，and the degree of cerebral infarction prognosis has important influence.
Key words:matrix metalloproteinases-2(MMP-2)；atherosclerosis；plaque stability； cerebral infarction（CI）；inflammatory response
收稿日期：2011-10-20
基金项目：教育部春晖计划资助项目（Z2009-1-15015）
作者简介：邹伟（1965-），男，山东人，教授、主任医师，博士研究生导师，博士，博士后，研究方向：针刺治疗急性脑血管病的临床与实验研究。我国即将面临老龄人口增长的一个高峰，各种老龄人口中常见的心脑血管疾病的发生率也会随着愈加明显的老龄化趋势而提高，最新调查表明，脑血管病已成为我国城乡居民的第一位死亡原因[1]。其中，缺血性脑血管疾病的发生占有相当大部分比例。缺血性脑血管疾病极其相关的经济和社会问题已成为人们关注的焦点，通过有效手段尽早干预降低危险因素、针对病因采取积极的治疗成为解决问题的关键。
1脑梗死
脑梗死(cerebral infarction，CI)又被称为缺血性脑卒中(cerebral ischemic stroke，CIS)，是指局部的脑组织因血液循环障碍，导致缺血、缺氧而发生的软化和坏死。其具有高发生率、高致残率、高复发率的特点，严重影响人们生活质量。基于一些早期的研究，过去人们对颈动脉病变引起的缺血性脑病的诊断目标，主要集中在确定存在缺血性症状病人颈动脉狭窄的程度，而治疗目标集中在对高度狭窄的病人进行治疗干预。近年来，随着研究的不断深入，多种相关研究提示缺血性脑卒中只有20%～30%是由于颈动脉颅外段狭窄所致的。人们逐渐认识到颈动脉狭窄程度不再是预测卒中事件发生的单一指标，粥样硬化斑块的易损性也是引起缺血性卒中发病中的重要因素，其危险性甚至可以超过颈动脉狭窄[2]。发生于颈动脉斑块破裂之后的动脉-动脉途径的血栓栓塞是缺血性脑血管病发生、发展的重要机制[3]。通过对动脉硬化斑块易损性的进一步探索，将对脑梗死的发生、发展、预后有重要意义。
2动脉粥样硬化
动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）[4]是在多种致病基因与环境因素共同作用下，发生于中等或大动脉壁内-中层的长期、缓慢进展的退行性炎症疾病过程。总结一些早期的研究经验可发现，动脉粥样硬化与脂质代谢异常、并在大、中型动脉血管壁的沉积有密切关系，而新近的研究表明，动脉粥样硬化由是一系列物理、化学因素诱导的，由内皮细胞功能障碍所导致的一种慢性低水平炎症性疾病，炎症在其发生发展及动脉粥样硬化斑块由稳定向不稳定转化的过程中极为重要。
典型成熟的动脉粥样硬化斑块主要成分是[5]：(1)结缔组织纤维帽，主要是由细胞外基质(extracellular matrix，ECM)组成，尤其是胶原纤维，其中含有平滑肌细胞和少量巨噬细胞；(2)脂质核心（由脂质巨噬细胞、平滑肌细胞和ECM组成）；(3)外膜和斑块内的新生血管。动脉粥样硬化斑块主要分为两类：(1)稳定斑块；(2)不稳定斑块。其中脂质坏死核心较大(占斑块体积的40%以上)、纤维帽很薄，尤其是在偏心性纤维帽的边缘(也称肩部)、胶原蛋白含量少、新生血管多、大量炎症细胞浸润(包括巨噬细胞、T淋巴细胞及肥大细胞)及平滑肌细胞较少的为不稳定型斑块。稳定斑块与不稳定斑块不同，稳定斑块常为向心性斑块，其纤维帽较厚，脂质坏死核心小或无，平滑肌细胞多而炎性细胞较少，这种斑块中胶原通常占70%以上，强度大不易破裂[6-7]。
研究表明动脉粥样硬化斑块从稳定变为易损的过程涉及炎症、免疫、代谢、凝血等多个环节，其中炎症反应是导致斑块易损的关键因素[8-9]。不稳定斑块受到血管内各种因子及血流动力学等理化因素刺激时，易发生破裂。动脉粥样硬化斑块破裂，形成溃疡，暴露的脂质和胶原纤维可激活血小板，启动凝血反应引起动脉内血栓形成或斑块脱落形成微栓子，是缺血性脑卒中的主要发生机制[10]。动脉硬化斑块在由稳定向不稳定发展过程中，会相应地在血清中出现炎性标志物的表达，我们可以借此了解动脉粥样硬化斑块的稳定性[11]。研究表明，颈动脉粥样硬化斑块尤其是易损斑块的形成，是缺血性心脑血管病的共同基础，其发生发展是一个慢性的炎性病理过程[12]。动脉粥样硬化斑块的稳定性已成为目前的研究热点。
3基质金属蛋白酶-2(matrix metalloproteinase-2，MMP-2)
基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)是庞大的家族，最早是在1962年被发现，可由巨噬细胞分泌，在人体内的30多位成员均是锌结合蛋白，并且依靠钙离子维持稳定性，故称“金属蛋白酶”。在细胞外基质（ECM）的重塑过程中描述了此种酶，故又称“基质金属蛋白酶”。依据其降解产物的不同可分为4类[13]：胶原酶(MMP-1、MMP-8、MMP-3)、明胶酶(MMP-2、MMP-9)、基质溶解酶(MMP-3、MMP-7、MMP-10、MMP-11、MMP-12)及膜型基质金属蛋白酶(MT-MMP、MMP-14、MMP-15、MMP-16)。激活的MMPs对细胞外基质(ECM)成分有较高亲和力，几乎可降解所有ECM成分，包括胶原纤维和弹力纤维，削弱纤维帽，这一点成为斑块不稳定的主要因素[14]。
基质金属蛋白酶－2（MPP-2）[15]又被称为“明胶酶-A(gelatinase-A)”，它的催化区内含有重复的纤维连接蛋白－III基因片段，其可加速明胶的降解。MMP-2存在于正常人体，参与许多病理生理过程，其定位于染色体16q13，相对分子质量为72 000，活化后的相对分子质量为66000[16]。MMP-2可特异性地将I、II型胶原降解成更小的片段[17]，并分解多种细胞外基质，包括弹性蛋白、层黏连蛋白、纤维连接蛋白、蛋白多糖等。MMP-2在溶液中的胶原酶活性与其他基质金属蛋白酶(比如MMP-1)相比活性较低，但其前体可以于细胞表面发挥高效降解胶原的作用[18]。MMP-2的活性受酶基因表达、酶原激活及抑制剂的调控，在转录水平，许多生长因子和组织因子(如白细胞介素1、血小板源性生长因子、肿瘤坏死因子等)均可诱导MMP-2合成增加；而转化因子B、肝素、地塞米松、干扰素-Y等则抑制MMP-2的合成[19]。MMP-2抑制剂包括内源性MMP组织抑制剂(TIMP)和非特异性抑制剂(α2巨球蛋白、肝素等)。
4MPP-2与动脉粥样硬化斑块稳定性、脑梗死的关系
MMP-2可由粥样斑块的合成分泌，亦可由内皮细胞、星形胶质细胞、小胶质细胞和单核巨噬细胞合成。在动脉粥样硬化这一病理过程中，MMP-2的作用是独立的，其对动脉粥样硬化斑块的影响主要有以下几个个方面[20-22]：(1)MMP-2通过降包绕在中层平滑肌的解细胞外基质，促进了血管中层平滑肌细胞向内膜迁移，从而分泌更多的细胞外基质，参与了内膜的增生，为形成动脉粥样硬化斑块提供条件。(2)MMP-2降解细胞外基质，削弱斑块表面纤维帽成分，使其抵抗应力的作用减弱，使动脉粥样硬化斑块易于发生破裂，继而发生血栓的形成和机化。(3)MMP-2可以破坏细胞与基质间的相互作用，促进血管平滑肌细胞释放Fas配体与膜结合型肿瘤坏死因子(TNF- a)，诱导血管平滑肌细胞发生凋亡，从而加速动脉粥样硬化的发展。(4)动脉粥样硬化发生时，氧化低密度脂蛋白(0X-LDL)、局部缺氧、细胞因子、瘦素等诱导内皮细胞分泌MMP-2降解基底膜，从而有利于单核细胞入侵，加速OX-LDL渗透。循环中的单核细胞与内皮细胞黏附时，一方面，单核细胞的黏附促进内皮细胞分泌MMP，另一方面，分泌的MMP反过来又促进了单核细胞在血管病中的迁移。
缺血性脑损伤是一个多因素、多机制、多环节的复杂病理生理过程，自由基反应、钙超载、炎症、细胞凋亡、梗死周围除极化、神经递质调节障碍和兴奋性氨基酸毒性是造成缺血性脑损伤的中心环节。以往的研究发现[23-25]，MMPs在缺血中脑损伤中可通过降解血管基质的作用，破坏血脑屏障的通透性，在实验动物与患病人群中，脑缺血及再灌注可以诱导MMPs表达，尤其是MMP-2的表达与脑微血管、血脑屏障(Blood-brain barrier，BBB)的通透性、BBB的崩溃、炎性细胞浸润和脑水肿密切相关。由于MMP-2参与动脉粥样硬化形成过程、影响动脉粥样硬化斑块稳定性，并且对缺血性脑损伤、脑组织缺血再灌注有直接或间接影响。因此MMP-2可作为微循环的分子标志物为临床分析脑内的病理生理变化提供线索。
综上所述，基质金属蛋白酶-2（MMP-2）可以对动脉粥样硬化斑块的纤维帽与基底膜产生裂解作用及参与血管内膜的炎性反应，其在血液中的病理性增高可影响动脉粥样硬化斑块的稳定性，是导致斑块破裂、引起脑梗死的关键因素之一，并对脑梗死的程度、预后有重要影响。因此，MMP-2可作为分子标志物为临床分析脑梗死的病理生理变化提供线索。
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收稿日期：2011-10-10
基金项目：教育部人文社科基金资助项目（09YJA870004）
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