【摘要】慢性肾衰竭患者由于各种原因，体内普遍存在微炎症状态，主要表现为炎性细胞因子和炎症标志蛋白的轻度持续升高，这种微炎症反应状态参与并加速慢性肾衰竭的病程进展及并发症的发生。本文就慢性肾衰竭患者微炎症状态发生的原因、机制及检测的研究进行综述。
【关键词】慢性肾衰竭；微炎症；炎性细胞因子；炎症标志蛋白
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2012.10.104
慢性肾衰竭(chronic renal failure，CRF)是各种原发性或继发性肾脏病变引起肾功能损害并进行性恶化的结果，最终进展为终末期肾脏疾病(ESRD)。促进肾功能恶化及各种并发症出现的因素是多方面的，如大量蛋白尿、高脂血症、高血压、尿毒症毒素等。近年来，随着对CRF发生机制及其并发症研究的深入，微炎症的概念引起了临床重视。所谓微炎症状态(micro inflammatory state)，是指一种非微生物感染引起，表现为全身循环中肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白细胞介素-6(IL-6)等单核细胞衍生的细胞因子和C反应蛋白(CRP)等正向急性时相反应物轻度持续增高，导致患者各种并发症的低强度、慢性进展的非显性炎症状态[1]。研究发现，CRF患者体内普遍存在着微炎症状态[2-4]，其存在进一步促进了肾功能恶化及各种并发症的出现，并且微炎症的程度已被认为是预示CRF预后的可靠指标。因此，明确CRF患者体内微炎症状态发生的原因及机制，并对其进行早期检测及干预，对提高患者的生活质量和生存率具有重要意义。
1CRF微炎症状态发生的原因及机制
肾脏是兼有排泄细胞因子和产生细胞因子的器官，CRF时，由于体内代谢产物蓄积、氧化应激增加等，导致炎症介质产生增加，同时肾脏清除能力降低，使炎症因子在体内潴留而增高，而血液净化治疗不能完全清除这些炎症因子，并且透析治疗本身可诱发或加重炎症反应，因此，CRF患者体内普遍存在微炎症反应状态。目前，CRF微炎症状态发生的原因及机制尚未十分清楚，概括起来主要有以下几点认识。
1.1CRF本身是微炎症最基本的原因
1.1.1慢性肾脏病本身可以导致炎症应答，诱发炎症状态，原发及各种继发肾脏疾病均存在机体免疫功能异常，自始至终都伴随着炎性因子的异常表达。
1.1.2清除障碍肾脏是细胞因子的主要清除器官，故肾脏排泄功能与微炎症具有直接相关性。Shlipak 等[5]的研究认为，肾功能不全患者血清IL-6、CRP水平的升高与肾脏对其清除能力下降有关，并且肾功能与炎症因子水平之间的负相关在CRF早期就已经被发现[6]。因此，各种病因导致的肾功能下降(甚至轻度下降)都可造成循环中炎症因子水平的上升。
1.1.3蛋白质合成后修饰因素和代谢产物积聚，促进炎症产生CRF时循环中的AGE增加，其有激活单核细胞的作用，从而引发炎症反应。同时炎症又可以使AGE的产生增加，形成恶性循环。另外，AGE还可以促进蛋白质氧化修饰，形成晚期氧化蛋白终末产物(AOPP)，进一步加重微炎症反应程度。
1.1.4血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)产生增加CRF时，多种病理生理因素促进体内AngⅡ分泌，AngⅡ除了血流动力学调节作用外，还可以通过直接激活炎症细胞，调节众多与炎症和纤维化有关的细胞因子、生长因子的表达，进而促进炎症发生[7]。
1.1.5脂质代谢异常CRF患者TG、TC、IDL均有不同程度的升高，尤以TG、LDL升高最显著，而HDL则降低。研究显示，脂代谢异常参与了微炎症状态的发生。Lp(a)是近年来颇受关注的一类脂蛋白，有报道认为，Lp(a)对判断是否有炎症有重要意义，是敏感的炎症标志蛋白之一，甚至是比CRP更敏感的急性时相蛋白，可能为CRF患者微炎症状态的原因之一[8]。
1.1.6氧化应激反应与微炎症CRF患者体内抗氧化物质，如锌、硒及维生素C和维生素E的丢失可导致机体对氧化损伤敏感性增加，同时，血浆中红细胞内超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化酶的活性均降低[9]，最终加重体内氧化产物如AGEs、AOPPs的积蓄，这些氧化产物不可逆修饰蛋白、损伤组织，促进炎症因子生成，并维持微炎症状态。
1.1.7其他因素CRF时，肠道屏障功能障碍使肠内毒素弥散入血，刺激单核细胞分泌炎症因子。此外，酸中毒、容量负荷过度等都可以激活免疫细胞及补体，在CRF的微炎症中可能起到不同程度的作用。
1.2透析相关性因素对微炎症状态的影响
1.2.1透析膜的生物不相容性血液透析过程中，生物不相容性的透析膜可以激活循环中单核细胞和补体，引起炎症反应。Schindler等[10]研究认为，透析患者炎症反应受透析膜影响。
1.2.2透析液的污染透析液中存在细菌污染，小片段细菌DNA及内毒素等细菌产物可以通过渗透或反超滤进入血液，从而激活单核细胞产生炎症因子，引起炎症反应。张涤华等[11]观察了不同纯度透析液对HD患者血液中炎症因子水平的影响，结果显示，超纯透析液组较普通透析液组血清IL-6、TNF-α水平显著下降。
1.2.3血管通路的存在及使用血管通路的慢性隐匿性感染与反复穿刺，刺激单核-巨噬细胞释放炎症因子，从而在微炎症反应中起重要作用。
1.2.4透析通量的大小Pnaihci等[6]发现，低透析通量的血液透析患者血清CRP、IL-6浓度高于高通量透析的患者，可能与高通量透析可以排出较多的炎症因子有关。
1.3基因水平的调节目前，研究对CRF患者炎症易感性与基因的多态性的关系有了初步的认识，许多炎症因子存在基因多态性，这可能在一定程度上决定CRF患者发生微炎症的可能性及程度。有研究显示，CRP基因的单个核苷酸多态性(SNP)与白种人血浆中CRP的高水平相关[12]。另外一项对775名血液透析患者的前瞻性研究发现，不同IL-6的基因型可以影响血清IL-6水平及心血管事件的发生。目前，对于基因水平的调节是否为引起不同人群中炎症因子水平不同的重要因素尚有争议，有待进一步开展研究。
2CRF微炎症状态的检测
微炎症状态本身没有明显的临床症状，诊断主要依靠血液中炎症标记物的检测。下面就几种炎症标志蛋白及炎性细胞因子对CRF患者微炎症状态及相关并发症的作用及相关评价作一介绍。
2.1CRPCRP是目前公认的一种炎症标记物，是肝脏在炎症刺激时产生的多种细胞因子作用下生成的急性时相蛋白，参与局部或全身的炎症反应。研究表明，CRP既是一种炎症标记物，又是一种促炎症因子，且参与了动脉粥样硬化性心血管疾病的发生、演变及发展过程。随着检测技术的提高，超敏C反应蛋白(hs-CRP)的出现可以探测到低水平的炎症状态的存在。众多研究表明，hs-CRP是反映微炎症状态的敏感指标，是预测普通人群及CRF患者心血管危险的有力炎症标记物[13-15]。然而最近有研究对CRP在心血管疾病中的作用提出质疑，透析患者血清CRP水平存在不稳定性和时间上的易变性[16]，而且在校正其他心血管危险因素后，CRP对心血管风险的独立预测价值明显减弱[17]。Zhang等[18]报道，在透析患者中未发现CRP单体同心血管病预后有关，对CRP是心血管危险因子的观点提出异议。有关CRP的研究还需更深入的开展。
2.2IL-6IL-6是重要的炎症因子之一，在体内由多种细胞 (包括免疫细胞、内皮细胞、纤维母细胞、肌细胞和脂肪细胞)产生，参与炎症反应。研究证实，IL-6是一个很重要的致动脉粥样硬化的细胞因子[19]。此外，由于IL-6主要通过循环系统起作用，故与其他细胞因子相比，血清IL-6水平能更好地反映IL-6在体内的表达水平。近来许多研究表明，无论普通人群或CRF患者，血清IL-6水平可能比CRP具有更高的心血管风险预测价值[20-21]。
2.3TNF-αTNF-α也是一种重要的炎症因子，主要由单核巨噬细胞和淋巴细胞产生，能促进内皮细胞黏附白细胞，刺激内皮细胞分泌炎性介质，促进单核巨噬细胞释放IL-1、IL-6等，参与炎症的发生与发展，导致CRF患者微炎症反应的级联。在CRF患者，TNF-α的升高也标志着微炎症状态的存在，且在AS性心血管疾病发病过程中起着重要作用。
2.4IL-10IL-10细胞因子网络中为数不多的抑制因子，可抑制前炎症因子如IL-1、IL-6、TNF-α等的合成、释放及单核细胞的活化，具有下调炎症反应的作用。IL-10在血管损伤后的血管重塑及修复损伤心肌细胞中发挥作用，同时也在动脉粥样斑块中呈现表达拮抗炎症因子的作用，成为机体代偿性保护机制之一。
2.5血清淀粉样蛋白A(SAA)SAA是新近发现的另一种急性期时相蛋白，主要由肝细胞合成。SAA是一种非常敏感的急性时相反应物，在炎症反应发生4~6 h后，血清SAA水平增至原来的1000倍左右，并且在微炎症反应状态时，SAA的水平即已明显超过正常值，而此时其他的急性期反应蛋白却还没有表现出明显的炎症反应。王雅琦等对CRF患者急性时相蛋白水平变化的研究表明，CRF患者血清SAA水平较普通人群显著升高，并且在CRF早期即显著升高，SAA在微炎症反应中的敏感度较CRP高[22]。然而，血清SAA水平能否作为CRF心血管疾病早期、独立的预测因子，还需要大规模的流行病学调查和长期前瞻性研究证实。
3小结
近年来，随着对CRF发生机制及其并发症研究的深入，CRF患者体内存在的“微炎症状态”日益受到重视。目前认为，原发及各种继发肾脏疾病均存在机体免疫功能失常，CRF与微炎症客观共存，患者接受长期透析治疗则成倍地加重了炎性反应的发展。这种微炎症反应状态可通过不同的机制参与并加速CRF病程进展及并发症的发生。进一步明确CRF患者体内微炎症状态发生的原因，寻找可以早期检测微炎症存在的炎症标志物，进而采取相应干预措施，必将为CRF的防治带来光明的前景。
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(收稿日期：2012-02-06)(本文编辑：李静)