摘要：目的：归纳总结天仙子的研究概况。方法：收集整理天仙子的国内外研究文献，对天仙子的化学成分、含量分析、药理作用、不良反应和炮制研究等方面进行文献综述。结果：天仙子在化学和药理学方面取得了一定的研究成果，但在炮制原理研究方面尚缺少系统研究。结论：为进一步研究天仙子的化学成分、不良反应、炮制机理及质量标准提供科学依据。
关键词：天仙子；综述；化学；药理学；炮制；质量标准
中图分类号：R282.71文献标识码：A文章编号：1673-7717(2012)03-0615-04
Research on Hyoscyamus Niger
LI Jun1, MEN Qi?ming1, LIU Jin?peng1,LIANG Yun1, YU Li?ming1, KANG Ting-guo2
(1.Dalian Institute for Food and Drug Control, Dalian 116021, Liaoning,China;
2.Liaoning University of Traditional Chinese Medicine,Shenyang 110847,Liaoning,China)
Abstract:Objective:To summarize the researches on the seeds of Hyoscyamus niger L．Methods: The research articles of the seeds of Hyoscyamus niger were collected and summarized in the aspects of chemical constituents, chemical analysis, pharmacology, toxicity, processing, and so on. Results: Some studies on chemistry and pharmacology of the seeds of Hyoscyamus niger have obtained some results. But there is a few study on processing mechanism. Conclusion: This article provides a scientific basis for further study on this herb.
Key words:Hyoscyamus niger L.; summary; chemistry; pharmacology; processing; quality standard
收稿日期：2011-10-02
基金项目：大连市科技局基金资助项目(2009J22DW039)
作者简介：李军(1970-)，女，辽宁沈阳人，副教授，硕士研究生导师，博士，研究方向：中药质量标准、中药炮制原理和中药化学分析。
通讯作者：门启鸣（1957-），男，辽宁大连人，主任中药师，硕士研究生导师，学士，研究方向：中药质量评价与控制研究和中药质量标准研究。
康廷国（1955-），男，内蒙古人，教授，博士研究生导师，硕士，研究方向：中药种质资源与质量评价研究。天仙子为茄科植物莨菪Hyoscyamus niger L.的干燥成熟种子，首载于《神农本草经》，列为下品，性味苦、辛，温；有大毒；归心、胃、肝经。天仙子服用过量可产生剧毒，中毒后使人神明迷乱，昏昏欲仙，故名天仙子。具有解痉，镇痛，平喘，安神的作用，用来治疗胃痉挛，喘咳，神经痛和癫痫等[1]。在藏药中，天仙子则被用来驱虫，抗癌和退热，天仙子还可以治疗寄生虫引起的胃肠痛，牙痛，肺炎和肺癌及治疗疤痕组织[2]。现代药理学研究显示其具有抗癌作用[3]，常被用作抗癌中成药的主要原料。现对天仙子化学、药理学及炮制的国内外研究概况进行归纳总结，为深入研究天仙子的活性物质基础、炮制后减毒增效机理、临床用药的安全性和有效性评价提供科学基础。
1化学研究
1.1化学成分分离国内外学者已从天仙子的茎叶及种子中分离出近百种化合物，尤其是天仙子中生物碱类成分的研究已比较深入。天仙子全株各个部位均含有影响神经系统的托烷类生物碱，即莨菪碱，东莨菪碱及阿托品（图1），但以根部及种子中含量最高[4-5]。托烷类生物碱被认为既是天仙子发挥解痉止痛，安神定痛等作用的活性成分，又是其产生心动过速、头痛、瞳孔散大、视力模糊等心脏毒及神经毒的毒效物质基础。目前国内外对于天仙子用药的安全性缺乏足够可靠的信息及依据[6]，多数人认为天仙子由于含有托烷类生物碱导致其安全用药范围很窄，过量易导致中毒甚至死亡。
除含有生物碱类化合物外，近年来还从天仙子植物中分离获得了大量非生物碱类成分，如芦丁，香草酸等多酚类，睡茄内酯类甾体，木脂素酰胺类，酪胺衍生物，甾族皂甙类，苷类，香豆素类及黄酮类化合物[3-5, 7-14]。与生物碱类成分相比，天仙子非生物碱类成分的药理及毒理效应还未引起广泛关注，但它们有可能是天仙子抗炎、抗肿瘤等活性作用的物质基础，有待深入研究。
1.2定性定量分析用MGD TLC（多梯度薄层层析法）对叶中的对-香豆酸进行了定性及定量分析[15]。用HPLC法测定了天仙子种子中三种生物碱，阿托品，莨菪碱和东莨菪碱的含量[16-19]。王岩等[20]运用正交试验，把100kg天图1天仙子中主要的生物碱类化合物仙子用40kg米醋浸润2h，低温微波烘干，用HPLC法测定含量，结果表明，以此工艺炮制的天仙子中山莨菪碱与东莨菪碱的含量最高。分别采用紫外分光光度法和酸性染料比色法测定了天仙子中总生物碱的含量[21-23]。同时测定了醋煮天仙子、醋炒天仙子和清炒天仙子中总生物碱的含量，总生物碱含量从高到低的顺序是：醋煮天仙子、醋炒天仙子、生品、清炒天仙子[23]。
Sun等人用GC法对天仙子种子中脂肪油的组成和含量进行了分析，鉴定了包括油酸、亚油酸等10种脂肪酸。其中油酸占16.32%，亚油酸占74.81%[24]。做为天仙子中脂肪酸的主要成分的亚油酸，还具有降血压，收缩平滑肌的作用。而鉴于天仙子中含有大量的脂肪油，其为脂肪酸的重要来源，具有重要的药用价值[25]。利用GC法测定了天仙子中13种有机氯农药残留量[26-27]。
2药理学研究
传统记载天仙子具有解痉，镇痛，止咳，平喘的作用。现被用来治疗胃痉挛，喘咳，神经痛和癫痫等。在藏药中，则被用来驱虫，抗癌和退热。还发现天仙子可以治疗寄生虫引起的胃肠痛，牙痛，肺炎和肺癌及治疗疤痕组织[2]。基于以上情况，进行了一些药理实验，来阐释天仙子药效作用的合理性和科学性。
2.1心血管抑制作用天仙子甲醇提取物具有降低血压，心脏抑制和扩张血管的作用。呈剂量依赖性地降低麻醉大鼠的动脉血压，减缓豚鼠心房的心率和自主收缩力，显示该提取物具有心血管抑制作用。该提取物可松弛由苯肾上腺素和高K+诱导的离体家兔主动脉收缩。在无钙介质中，最大抑制PE的效果与维拉帕米相似。该血管扩张作用不依赖于血管内皮，因为在浓度相同的情况下，经Nω-硝基-L-精氨酸甲酯（L-NAME）预处理的内皮完整的大鼠大动脉及内皮剥离的大鼠大动脉组织均可产生扩张血管的作用。这些数据证明天仙子降压的作用机制可能是抑制细胞Ca2+的内流和释放[28]。天仙子中含有生物碱，香豆素，黄酮，甾体，单宁和萜类化合物。现代研究发现黄酮类化合物具有舒张血管的作用，而在其舒张血管的多重机制中，包括Ca2+通道阻滞作用[29-30]。同时认为黄酮类也可以用来治疗心血管疾病，例如常见的高血压及心律失常[31-32]。
Cardiodoron是报春花（Primula officinalis）和新疆大鳍蓟（Onopordon acanthium）的花，及莨菪（Hyoscyamus niger）的全草经提取制成的一个成方制剂，在德国被用作长期治疗心力衰竭，心律不齐和高血压。使用Cardiodoron可以使晚间平均心率(HRn)趋于正常水平：HRn低的受试者，使用后，心率升高；HRn高的受试者，使用后，心率降低[33-34]。
2.2中枢神经系统作用镇静、抗焦虑作用：天仙子叶含有生物碱类成分，例如东莨菪碱，能缓解神经原性肌肉震颤，抑制中枢神经系统而起到镇静、抗焦虑的作用[35-36]。
抗惊厥作用：天仙子的甲醇提取物(300mg/kg腹腔注射)可明显推迟由木防己苦毒素(12mg/kg腹腔注射)诱发的小鼠癫痫发作，结果显示对小鼠有抗惊厥的作用，可能和提取物中的黄酮类成分芦丁有关[3]。动物实验还表明黄酮类化合物是通过作用于苯二氮受体而发挥作用[37]。
抗炎，镇痛和解热作用：天仙子的甲醇提取物可明显延长小鼠热板反应时间，减少扭体反应，并呈剂量依赖性。其镇痛作用可能与其中枢神经和外周神经作用机制均有关。天仙子还可显著抑制角叉菜胶诱发的大鼠足肿胀和棉球肉芽肿。800mg/kg的提取物对酵母菌诱发的小鼠发热可产生退热作用。其提取物的生物活性研究显示黄花菜木脂素（cleomiscosin）A是重要的抗炎活性成分[12]。天仙子种子的水煎剂亦被证实对小鼠有抗炎和止痛作用[38]。
2.3平滑肌松弛作用天仙子种子的粗提物可完全松弛家兔空肠的自主收缩，呈浓度依赖性，而阿托品只能使其部分松弛。粗提物还可以抑制由卡巴胆碱和K+诱发的家兔离体空肠，豚鼠回肠收缩，在分别低于肠道组织浓度的10或25倍就能松弛卡巴胆碱和K+诱发的豚鼠气管，家兔膀胱组织收缩，并使卡巴胆碱曲线右移，其作用与双环胺相类似，但与维拉帕米和阿托品不同。提取物可以使Ca2+浓度反应曲线右移，与维拉帕米和双环胺相同。
该提取物使豚鼠回肠的乙酰胆碱反应曲线平行右移，随后在更高浓度时，使曲线非平行右移，并使最大反应降低，其效果与双环胺相类似，但与维拉帕米和阿托品不同。表明天仙子除具有抗胆碱作用外，还具有钙通道阻滞作用。
粗提物具有止泻，抑制分泌作用，减轻由荜麻油引起的小鼠腹泻和肠液累积。提取物的有机物部分具有钙通道阻滞作用，而水提物和有机物部分均具有抗胆碱作用。β-谷甾醇具有Ca2+通道阻滞作用，生物碱类成分，例如莨菪碱和东莨菪碱，能竞争性拮抗乙酰胆碱，产生抗胆碱和副交感作用。这些事实说明，其解痉作用有抗胆碱与Ca2+拮抗双重机制。这些研究解释了天仙子在治疗胃肠道疾病，呼吸障碍和膀胱功能亢进方面的作用机制[39]。
2.4抑制肿瘤作用从天仙子中选择11种化合物，以人前列腺癌LNCaP细胞进行抗肿瘤试验，其中Grossamide, cannabisin G,和 cannabisin D显示出具有一定的活性[3]。
2.5抑制食欲作用Grossamide和cannabisin D显示具有抑制食欲的作用[40]。
2.6不良反应与毒性反应据中国古代文献记载，天仙子有大毒。由于天仙子含有托烷类生物碱，使天仙子的安全用药范围很窄。过量易导致中毒甚至死亡。对于天仙子用药的安全性缺乏足够可靠的信息[36]。小鼠灌胃给药天仙子水煎液进行急性毒性实验，未见小鼠中毒死亡现象，关于其毒性有待进一步研究[38]。有报道妊娠中服用天仙子做为抗胆碱药，对小鼠子代的大脑发育可能造成永久损伤[41]。
其中毒机理主要是通过麻痹副交感神经的神经末稍，产生典型的毒蕈碱样作用，进而产生中枢性抗胆碱作用。主要表现为思维障碍，短时记忆缺失，幻觉，高热，运动失调，兴奋，困倦，昏迷，皮肤干燥，面色潮红，心动过速，瞳孔放大，大便干燥。治疗方法包括胃肠解毒，洗胃，及支持疗法（或对症治疗）。如果出现心律失常，昏昏欲睡，昏迷不醒甚至呼吸停止等的情况，推荐使用毒扁豆碱[42]。
[WT5”FZ〗中华中医药学刊3炮制研究
大量临床实践发现天仙子生食或过量服用易中毒，其中毒表现有口干、吞咽困难、声音嘶哑、皮肤和黏膜干燥潮红、头痛、发热、心动过速、瞳孔散大、视力模糊、排尿困难，严重者可致谵妄、狂躁、眩晕，或表现反应迟钝、精神衰颓、昏睡等抑制症状，最后可因血压下降、呼吸衰竭死亡[4]。因此，临床对天仙子的用法极其讲究，一方面须严格控制其内服量，另一方面采用炮制技术使其去毒增效。中医药古籍中关于天仙子炮制方法的记载颇多，包括：酒制、醋制、牛乳汁制、炒制、煮制、石灰水制、童便制。并有其炮制理论的论述，如“莨菪走而不守，故须醋制稽留其性，以去痰涎垢腻”、“炒熟方益，生则泻人”等。现代以炒制方法为主流方法[5]。天仙子的炮制一直备受重视，其炮制方法众多却无统一的炮制规范。更为重要的是，目前市场流通领域中的天仙子多以生品为主，对该类药物不但缺乏统一规范的监管且目前我国天仙子的质量评价标准尚不完善。
炮制过程中不同的物理及化学条件对天仙子化学成分的改变不尽相同，因此有必要建立规范的炮制工艺及相应的质量评价标准，对炮制前后的化学成分进行系统评价才对其临床用药更具指导价值。但令人遗憾的是，天仙子炮制工艺及炮制机理研究至今仍为空白。因此有必要开展有毒中药天仙子不同炮制方法的减毒增效机理研究，优化炮制工艺，建立规范的质量标准，以提高临床用药的安全性和有效性。
4讨论
活性/毒性物质基础及作用机理不清楚。虽然目前天仙子的化学成分已有一些报道，但是其炮制后的化学成分，以及其中具有抗炎、镇痛、抑制肿瘤等作用的活性成分和毒性成分并未完全揭示，同时活性及毒性成分的剂量与其效应缺乏相关性研究。有必要通过生物学筛选，筛选出天仙子中的活性/毒性成分，并在此基础上开展主要成分含量与其效应的相关性研究，进而明确主要药效及毒效物质基础并探讨其相应的作用机理。
炮制原理研究尚属空白。国内外尚未开展天仙子炮制机理的系统研究，本文作者所在的研究组正在开展这方面的研究工作[20,23,45]，关于炮制工艺优化以及炮制原理的研究有待深入。在上述活性/毒性成分研究基础之上，应对天仙子炮制后减毒增效的机理进行深入的探索性研究。
质量评价标准有待提高。2010年版《中华人民共和国药典》中，仅以HPLC方法测定阿托品和东莨菪碱的含量为质量评价的指标。但是该类成分不具有专属性。需增加其他更具有专属性或生物活性的化学成分作为质量评价的检测指标，从而提高和完善现有药典的质量标准，如有可能，同时以补充和完善国际药典中天仙子的质量标准为挑战，为中药走向国际提供基础研究。另外，现行药典中没有收录天仙子饮片的标准，可考虑通过相关基础性研究，补充其饮片的质量标准。
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