【摘要】 肝癌细胞的生长和转移是靠新生血管为其提供血供，血管内皮生长因子(VEGF)是人体最有效的促血管生长因子。因此，以VEGF及受体VEGFR为靶点的肝癌药物研究是肝癌药物研究的热点。笔者对目前以VEGF／VEGFR为靶点的肝癌药物研究作如下综述。?
【关键词】 VEGF；肝癌；血管?
【中国分类号】 R472【文献标识码】 A【文章编号】 1044-5511（2012）02-0115-01??
在肿瘤生长和转移过程中，血管的生成起着重要的作用,肝癌作为一种富血管肿瘤,生长、侵袭及转移都依赖着新血管的形成。血管内皮生长因子(VEGF)是人体最有效的促血管生长因子，其在肝癌中表达较高,对于肝癌新血管的形成和肿瘤生长及转移都起重要的作用。所以VEGF以及其受体VEGFR就成了研发肝癌药物的靶点,研发的部分药物已进入试验或者临床阶段。笔者对目前以VEGF／VEGFR为靶点的肝癌药物研究作如下综述。?
1.VEGF/VEGFR与肝癌血管生成?
VEGF是上世纪八十年代发现的一种细胞因子，它是一种由相同的两个肽链通过一个二硫键连接所结合成的同源二聚体糖蛋白,通过VEGFR介导下游信号转导可以促进增殖内皮细胞、促进血管生成，使血管通透性增加，以维持内皮细胞存活［1］。肝癌生长需要营养物质和大量的氧,当肝癌组织直径长到1-2mm时,其通过弥散作用来获取足够的氧及营养，但当肝癌的直径超过2mm以后,仅仅通过弥散作用所获得的氧和营养就不能满足其生长需要了,结果造成组织缺氧,就需要新血管提供大量的营养来维持肿瘤生长。组织缺氧时,缺氧诱导因子的HIF1亚基就会转移到核内和HIF亚基相结合,以激活VEGF等其他缺氧反应基因。肝癌组织中的VEGF表达增强可以引起如下反应［1,2］:(1)促进血管的生成，VEGF可以活化磷脂酶C及刺激第二信使，起到直接促进EC有丝分裂及增殖的作用。(2)增加血管通透性，为毛细血管的延伸生长提供有利条件。(3)促进肿瘤淋巴管生长，为肿瘤的转移提供条件。新生血管给肿瘤提供了足够的营养,促进其生长。这种快速生长反而使组织缺氧加剧,进一步刺激肿瘤血管生成。?
2.VEGF/VEGFR为靶点的肝癌药物 2.1以VEGF为靶点的肝癌药物?
贝伐单抗(bevacizumab)，商品名为Avastin，是一种单克隆抗体,可阻止VEGF结合VEGFR1与VEGFR2,抑制肿瘤新生血管的形成及生长。贝伐单抗联合卡培他滨是一种安全的治疗方案,有一定抗癌活性。?
TNP-470(AGM-1470)，为人工合成的一种烟曲霉素衍生物,能够抑制肿瘤细胞VEGF与血管内皮细胞VEGFRmRNA表达,加强抑制肿瘤新血管的形成［3］。TNP-470可以使肝癌病灶数量及微血管密度明显降低,抑制肝癌生长，但TNP-470无法口服,且半衰期短,使其使用受到了限制。2008年,美国OfraBenny博士等［4］在TNP-470的基础上研制出了Lodamin，是目前最有效的口服抗癌药物。Lodamin易于被肠道吸收,与其他抗癌药相比，Lodamin无肝脏和神经毒性，既可以当做肝癌治疗药物，也可以当做抑制癌肝转移药物。?
苏拉明(suramin)，是1961年德国BAYER AG公司合成的抗寄生虫感染药物,当时用于治疗锥形虫症。后来的临床及体外试验发现苏拉明也是一种生长因子拮抗剂,有抗肿瘤活性,能够阻断VEGF、EGF、PDGF等生长因子和其受体作用，抑制肝癌的生长及转移。?
2.1以VEGFR为靶点的肝癌药物:多吉美(索拉非尼,sorafenib)，是一种多靶点的酪氨酸激酶抑制剂,于2007年获得欧洲EMEA和美国FDA批准治疗肝癌。多吉美可以抑制ERK/MEK/RAF信号通路以及cKit、Flt3、PDGFR、VEGFR2和VEGFR3受体的活性,可以抑制肿瘤细胞增殖以及诱导癌细胞凋亡。多吉美还能够抑制生成新生血管，切断肿瘤营养的供应，从而抑制肿瘤生长和转移。?
TSU68(SU6668),是一种小分子口服受体酪氨酸激酶抑制剂,可以抑制FGFR1、PDGFR、VEGFR1活性。其可以和VEGFR1等受体进行ATP结合域结合，从而抑制它们磷酸化,达到抑制血管内皮细胞生长的作用，TSU68治疗具有很高的安全性，治疗前景良好。?
NVP-AAL881，也是一种小分子激酶抑制剂,可以抑制MAPK/RAF信号通路ERK、MEK的磷酸化和AKT通路磷酸化，还能够抑制VEGFR2和Raf的活性,导致减弱肝癌细胞及内皮细胞STAT3的磷酸化,抑制分泌VEGF及增殖和迁移肝癌细胞。?
3.开发策略及存在的问题?
从目前肝癌药物的效果上看,以VEGF/VEGFR为靶点的药物研发还存在着一些缺点:(1)疗效偏低,是否能够有效抑制血管生成还有待提高。(2)促进血管生成的信号因子与其信号通路的研究上风不够清楚,限制了药物的研发。(3)目前研发的肝癌药物大多是以其他癌症药物为基础,如贝伐单抗等治疗肝癌药物最初是针对肺癌、结肠癌等其他癌症疾病的,临床试验结果安全有效以后才进行肝癌试验,这也制约了肝癌药物的研发。因此,以VEGF/VEGFR为靶点的肝癌药物开发可以展开以下几个策略:(1)基础研究深入进行,探究出更多与肝癌血管生成有关的细胞因子以及它们和VEGF/VEGFR间的联系,寻找特异、有效的治疗靶点。(2)开发分子靶向的综合治疗药物，研究表明不同药物联合使用能够提高抗肝癌的疗效。所以，可以通过综合控制多靶点多通路而抑制肝癌生长及转移。(3)靶向药物与其他治疗间的综合使用，如与手术疗法、放化疗及中药治疗相结合,根据不同病人的不同特点进行个性化综合治疗，提高肝癌疗效。??
参考文献?
［1］ 许瑞安,陈凌,肖卫东.分子基因药物学［M］.北京:北京大学医学出版社,2008.?
［2］ 秦将均,柯丽琴,涂蓉.肝癌的VEGF及其受体的研究进展［J］.中国热带医学,2008,8(6):1045-1046.?
［3］ 屠玲芳,王雪芬,安舟,等.烟曲霉醇联合健择抑制人肺腺癌细胞和脐静脉内皮细胞VEGF及其受体的表达［J］.浙江医学,2006,28(2):81-84.?
［4］ Benny O,Fai naru O, Adint A,et al.An orally delivered small molecule formulation with antiangiogenic and anticancer activity［J］.Nature Biot echnology,2008,26(7):799-807.